肥胖2型糖尿病治療藥物的研究進展

熊隱菲

【摘要】本文分別從減輕體重的降糖藥物、對體重沒有影響的降糖藥物以及增加體重的降糖藥物三個方面對肥胖2型糖尿病常見的治療藥物進行了具體的介紹，同時提出了其下一步發展方向，希望能夠為同行提供參考，為肥胖2型糖尿病患者提供新的希望。

【關鍵詞】肥胖2型糖尿病;治療藥物;研究進展;發展方向

近年來，隨著人們物質生活水平的不斷提高，其飲食結構發生了巨大的轉變，體力活動不斷減少，導致當代肥胖人群的數量不斷增多，越來越多的人逐漸發展成為了糖尿病患者。肥胖2型糖尿病又被稱為成人發病型糖尿病，通常是指體重指數達到超重水平或者肥胖標準，腰圍或者腰圍身高比等各項指標達到中心型肥胖標準的2型糖尿病。近年來，肥胖2型糖尿病已經成為臨床治療以及管理的一個難點。鑒于此，筆者就近年來肥胖2型糖尿病治療藥物的研究進展綜述如下。

1.肥胖對2型糖尿病的影響

研究表明，肥胖會導致機體內胰島素抵抗的發生，進而增加了2型糖尿病的發生風險以及血糖的控制難度。與單純的肥胖患者相比，肥胖2型糖尿病患者因其體內可以抑制脂肪分解并且促進脂肪合成的胰島素的水平顯著上升，使得肥胖2型糖尿病患者在減重以及維持方面更加困難，而內臟脂肪是肥胖患者出現胰島素抵抗的主要原因。如果肥胖與糖尿病并存，會導致患者體內產生代謝異常的協同作用，從而進一步加重2型糖尿病患者慢性并發癥的發生。作為糖尿病。腎臟病變的一個獨立的危險因素，肥胖還會導致慢性腎臟病的惡化，肥胖與2型糖尿病合并會使患者出現心腦血管疾病的風險增加。因而，在對肥胖2型糖尿病患者進行治療的過程中，需要在對其進行降糖的同時做好其體重的管理工作。

2.肥胖2型糖尿病常見藥物

2.1減輕體重的降糖藥物

2.1.1二甲雙胍：二甲雙胍是當前2型糖尿病患者在干預其生活方式失敗以后的首選藥物，也是當前唯一經過各種臨床試驗被證實可以用于對血糖水平進行有效控制，同時對大血管并發癥進行有效改善的抗糖尿病的藥物，此外，二甲雙胍還可以有效降低糖尿病患者的體重。作為一種具備減重功效的首選降糖藥物，二甲雙胍已經成為肥胖2型糖尿病患者的首選治療藥物。

2.1.2 GLP-1受體激動劑及其類似物：GLP-1受體激動劑及其類似物也是一種可以降低肥胖患者體重的有效的降糖藥物。該類藥物可以刺激機體分泌胰島素，對胰高血糖素的分泌進行有效抑制，延緩胃排空，改善外周組織對胰島素的敏感性，抑制食欲等。這一類藥物的使用可以將患者體內HbA利拉魯肽、艾塞那肽。2015年Domecq等發現利拉魯肽可以有效減輕患者的體重，同時其對體重的減輕程度具備統計學意義。該類藥物已經成為當前減肥效果最好的一類降血糖藥物，但是其在使用過程中必須進行皮下注射，同時價格昂貴，通常用于其他藥物無效以后的后期治療。

2.1.3 SGLT-2抑制劑：SGLT-2抑制劑會對腎近端小管中的sGLT-2進行抑制，從而增加尿糖的排泄量，降低機體內的HbA1c。常見的SGLT-2抑制劑類藥物包括曲格列嗪、達格列嗪以及坎格列嗪。研究表明，連續服用曲格列嗪78周患者的體重會減輕0.7-2.2kg，同時單獨使用該藥物并不會引起低血糖反應。但是該藥物可能會引起泌尿生殖系統的感染。

2.2對體重沒有明顯影響的降糖藥物

2.2.1a-葡萄糖苷酶抑制劑：在人體的小腸內，存在著大量的a-葡萄糖苷酶，可以將各種無法被吸收的碳水化合物分解為可以被吸收的單糖。而a-葡萄糖苷酶抑制劑可以與a-葡萄糖苷酶形成相互競爭，從而對低聚糖的分解進行有效的抑制，進而減少腸道內糖的吸收，對餐后血糖的升高進行有效的控制。當前，a-葡萄糖苷酶抑制劑已經被廣泛應用于各種糖尿病的治療，該藥物不會對患者的體重造成影響。當前，較為常見的a-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物包括米格列醇、阿卡波糖以及伏格列波糖。

2.2.2 DPP-4抑制劑：DPP-4抑制劑可以有效抑制DPP-4對腸促胰島激素的水解作用，增加GLP-1的作用，提高葡萄糖依賴性促一道素多肽的血糖濃度，進而增加胰島素的釋放量，降低機體內胰高血糖素的水平。研究表明，DPP-4可以將患者體內HbA1c的濃度降低約0.4%-1.0%，同時不會對體重造成較大的影響。除了與胰島素或者磺脲類藥物進行聯合使用以外，DPP-4抑制劑藥物的使用不會導致低血糖的發生。當前較為常見的DPP-4抑制劑主要為西格列汀以及沙格列汀。

2.3增加體重的降糖藥物

2.3.1磺脲類藥物：磺脲類藥物是最早應用于臨床的一種口服降糖藥物。主要通過作用于胰島β細胞膜上的磺酰脲受體，使ATP敏感鉀通道內鉀離子的外流減少，細胞外鈣離子的濃度增加，從而促進細胞分泌胰島素，進而發揮降糖作用。磺脲類藥物具有較好的降糖效果，可以使機體內HbA1c降低1.05-1.5%。但是該藥物具有較高的低血糖以及體重增加的風險，對于老年患者而言，會增加其心腦血管事件發生的概率，因而應當謹慎使用。常見的磺脲類藥物主要包括格列美脲以及格列齊特。

2.3.2胰島素：胰島素是當前最為有力的降糖藥物，除了可以對血糖進行調節以外，胰島素還會促進機體內脂肪細胞內中性脂肪的合成并抑制其分解，使脂肪沉淀最終導致肥胖。研究表明，在使用胰島素治療以后機體內HbA1c的濃度會降低1.0-1.5%，但是與此同時，患者的平均體重會增加4kg。過量使用胰島素還會導致低血糖的發生，增加患者的饑餓感，進而增加其體重。對于肥胖2型糖尿病患者，因其存在胰島素抵抗，對外源性的胰島素并不敏感，因而必須加大使用劑量才能對血糖進行有效控制。

2.3.3 TZDs類藥物：TZDs類藥物也是當前常見的口服降糖藥物，該藥物可以激活PPAR-y，對胰島素反應性基因進行有效調節，促進胰島素通路中重要蛋白的生長，從而增強胰島素的信號傳遞，對葡萄糖轉運利用以及脂質代謝紊亂進行改善。TZDs類藥物可以降低組織胰島素的抵抗，提高胰島素的活性，進而實現降糖的效果，不存在低血糖的風險，其代表藥物為吡格列酮以及羅格列酮。但是該藥物會導致機體的外周組織發生水腫，進而增加體重，誘發心力衰竭，因而新功能不全的患者不得使用。

3.肥胖2型糖尿病治療展望

當前，相關科研工作者在肥胖2型糖尿病新藥研發領域進行了深人的研究。發現低氧誘導因子1a抗體對肥胖小鼠的胰島素抵抗以及2型糖尿病的形成過程有著關鍵的作用;mTORC2信號通路可以對對棕色脂肪細胞進行刺激，使其吸收葡萄糖，進而對肥胖2型糖尿病進行治療;通過對β3腎上腺素能受體以及PPAR-a受體進行刺激，可以促進白色脂肪轉變為棕色脂肪，進而減少肥胖患者的體重，緩解其胰島素抵抗，進而實現對肥胖2型糖尿病的治療。在今后的工作當中，應當對上述發現進行進一步的深入研究，進而為2型糖尿病的治療提供更加有力的武器。