輔助化療可提高清掃出不足15枚淋巴結T2N0胃腺癌患者的生存率：傾向評分匹配法

周信方 彭良群 郅重陽 楊巍 張占東 劉洪興 花亞偉

鄭州大學附屬腫瘤醫院普通外科（鄭州 450008）

在全世界范圍內，關于如何最好地治療T2N0胃腺癌缺乏共識[1-2]。一些早期胃癌的亞分類，尤其是T2N0（IB期），在隨機試驗中沒有得到充分的體現。大量基于人群的回顧性分析發現輔助化療對Ⅰ期胃腺癌無明顯總生存獲益[3-6]。在最近的一項關于外科腫瘤學、腫瘤內科學、放射腫瘤學和胃腸病學領域專家的調查中，對于T2N0胃腺癌患者的輔助化療是否合適仍存在分歧[7]。2019 NCCN V1（National Comprehensive Cancer Network）指南建議對R0切除的T2N0胃腺癌進行監測、輔助化療或輔助放化療作為合理的選擇[8]。

本研究通過收集T2N0胃腺癌患者的臨床資料，應用傾向評分匹配（propensity score matching，PSM）分析克服選擇性偏倚后，回顧性隊列分析探討R0切除術后臨床病理證實為T2N0胃腺癌的患者行輔助化療是否獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2010年1月至2013年10月在鄭州大學附屬腫瘤醫院接受R0切除術后病理證實為T2N0胃腺癌的345例患者的臨床資料，其中，A組210例，B組135例。

納入標準：（1）年齡18 ～ 80歲；（2）術后病理證實為胃腺癌且R0切除；（3）無淋巴結及遠處轉移；（4）術后淋巴結計數、腫瘤位置及腫瘤大小均明確；（5）術后輔助化療過程完整；（6）無嚴重合并癥（如嚴重感染、上消化道大出血、消化道穿孔）；（7）無其他惡性腫瘤病史。

排除標準：（1）術前接受過新輔助放化療；（2）術后接受過輔助放療或放化療；（3）資料不全。

1.2 資料分析將患者根據人口統計學和腫瘤特征分組為分類變量用于分析。患者協變量包括年齡（＜55歲，55～75歲，≥ 75歲），性別，以及Charlson合并癥評分（0，1，2和3+）[9]。腫瘤協變量包括腫瘤位置（近端胃，胃體，遠端胃），腫瘤大小（＜2 cm，2～4 cm和≥4 cm），手術切除范圍（近端胃切除術，遠端胃切除術，全胃切除術），腫瘤分化程度（高、中分化，低、未分化），清掃出淋巴結數量（＜ 15枚，≥ 15枚）[10]。腫瘤分期信息是根據AJCC（美國癌癥聯合委員會）第八版[11]，進行分析。

1.3 隨訪方式總生存時間（overall survival，OS）定義為從術后開始至患者死亡或隨訪終點的時間。術后采用門診、信件及電話相結合的方式對本組患者進行隨訪。最后一次隨訪時間是2013年10月31日。接受了最后一次隨訪者、死亡者以及至少有5年隨訪者進入本次預后分析。

1.4 PSM分析PSM分析是在比較觀察性非隨機對照研究的長期生存時，用來生成相互匹配的病人的一種方法。將除觀察因素LN外對預后有影響且基本資料不平衡的可觀察變量作為協變量納入二分類的Logistic回歸模型中，產生0～1間的匹配評分，以最小毗鄰法1∶1進行匹配后，對病人進行亞組分析。可能與預后相關的基本資料變量是年齡、性別、Charlson合并癥評分、腫瘤位置、腫瘤大小、手術切除范圍、腫瘤分化程度、檢出淋巴結數量、輔助化療等。

1.5 統計學方法數據分析均采用SPSS 25.0統計軟件。描述病人基本資料時，連續變量采用中位數M和四分位數（Q1，Q3），用非參數檢驗比較；分類變量用百分比表示，并用卡方檢驗或Fisher檢驗比較。生存比較的單因素分析采用Kaplan-Meier法，多因素分析采用Cox比例風險模型來預測影響患者生存的獨立危險因素。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本資料和PSM基本資料比較：如表1所示，除年齡、性別因素外，在Charlson合并癥評分、腫瘤位置、腫瘤大小、手術切除范圍、腫瘤分化程度和輔助化療差異均有統計學意義。根據以上8個因素匹配后，得到152例患者，上述差異在兩組間分布均衡。見表1。

2.2 患者生存率比較PSM后，在Kaplan-Meier法生存分析顯示，術后行輔助化療患者5年生存率為70.2%，未行輔助化療患者5年生存率為56.2%，差異無統計學意義（P=0.095；表2、圖1）；通過淋巴結分組進行亞組分析，在A組患者中，術后行輔助化療的患者（5年生存率為76.5%）比術后未行輔助化療的患者（5年生存率為42.9%）有更高的5年生存率（P=0.003；表2、圖2A）；在B組的患者中，術后行輔助化療患者（5年生存率為64.4%）與術后未行輔助化療患者（5年生存率為58.8%）的5年生存率差異無統計學意義（P=0.713；表2、圖2B）。

表1 兩組患者臨床基本資料的比較Tab.1 Comparison of clinical basic data between the two groups例

圖1 PSM后Kaplan-Meier分析行輔助化療與未行輔助化療患者的生存分析曲線Fig.1 Shows the survival analysis curve of patients with adjuvant chemotherapy and non-adjuvant chemotherapy after Kaplan-Meier analysis after PSM

2.3 患者預后因素分析單因素分析提示，在A組患者中，Charlson合并癥評分、腫瘤位置、腫瘤大小、手術切除范圍、腫瘤分化程度和輔助化療均為總體生存的危險因素；在B組患者中，除腫瘤大小和輔助化療因素外，Charlson合并癥評分、腫瘤位置、手術切除范圍和腫瘤分化程度均為總體生存的危險因素（表2）。

圖2 PSM后行輔助化療與未行輔助化療患者的生存分析曲線Fig.2 The survival analysis curve of patients with adjuvant chemotherapy and non-adjuvant chemotherapy after PSM

表2 Kaplan-Meier生存分析分析各因素對5年生存率的影響Tab.2 Kaplan-Meier survival analysis analyzes the impact of various factors on 5 year survival rate%

將這些變量納入COX比例風險模型中，進行多因素分析，在A組患者中，Charlson合并癥指數（HR=4.14；95%CI：2.55～ 6.72）和腫瘤分化程度（HR=1.20；95%CI：1.00～ 1.45）均為總生存率較差的獨立預測因子。輔助化療預示生存率的提高（HR=0.71；95%CI：0.50～ 0.99）。在B組患者中，腫瘤分化程度（HR=4.07；95%CI：2.55 ～ 6.72）為總生存率較差的獨立預測因子，然而，輔助化療不是生存的預測因子。因此，輔助化療僅在檢出淋巴結不足15枚的患者中表現生存獲益（表3）。

3 討論

此回顧性分析證明了對于R0切除術后清掃出淋巴結不足15枚的T2N0胃腺癌患者，輔助化療可明顯獲益；但對于清掃出15枚或更多淋巴結的T2N0胃腺癌患者，本研究未發現輔助化療可獲益。

表3 按清掃出的淋巴結數量分層，行Cox-回歸分析Tab.3 Stratified according to the number of lymph nodes removed,Cox-regression analysis

與單純手術相比，隨機試驗普遍表明輔助放化療和輔助化療可以提高胃腺癌患者存活率。CLASSIC試驗[12]，一項大型多中心亞洲試驗，1 035例接受了R0切除術且達到D2淋巴結切除術的Ⅱ-ⅢB期胃腺癌患者，隨機分為兩組，分別接受輔助化療和觀察。隨訪3年，接受過輔助放化療和輔助化療患者的復發風險和死亡風險較單純手術患者的風險顯著降低。胃腺癌R0切除術后行輔助化療與單獨手術相比，Meta分析也表明接受輔助化療的患者復發率降低，生存率增加[13-14]。然而，大多數研究要么不包括T2N0患者，要么T2N0患者數量太少。與單純手術相比，輔助化療的隨機試驗也證明了在晚期胃腺癌中的存活益處。兩項SEER（Surveillance and Epidemiology End Results）基于人群的分析[2]發現，Ⅲ期或更晚期的胃腺癌術后行輔助化療有明顯生存優勢和Ⅱ期的部分生存獲益。但兩項研究均未證實Ⅰ期疾病可以生存獲益。

自1997年AJCC胃癌分期指南發布以來，建議清掃15枚或更多淋巴結作為最佳淋巴結切除術。來自SEER的最新分析表明，胃癌手術所清掃出的淋巴結中位數為10枚，只有32%的患者達到15枚或更多的最佳淋巴結切除術[15]。一項NCDB分析發現，高級研究中心和NCCN/NCI中心平均檢出的淋巴結數目高于社區中心，但僅有23.2%的胃癌患者達到最佳的淋巴結清掃術[16]。另一項SEER研究發現，總生存期取決于所有階段檢查的淋巴結數量。對于T1～2期淋巴結轉移陰性的胃癌患者，每清掃出增加10枚淋巴結，其5年生存率增加7.6%[17]。在本研究中，筆者確定最佳淋巴結切除術是總體生存的獨立預測因子。此外，本研究發現輔助化療的生存獲益僅限于淋巴結切除術不佳的患者，而不是接受過適當淋巴結切除術的患者。

然而，并非所有患者都適合進行更廣泛的淋巴結清掃術。Dutch試驗表明，D2（第2站淋巴結完全清除）手術的有益效果受到更廣范圍淋巴結清掃所致的并發癥和死亡率增加的影響[18]。同樣，筆者在分層分析中發現，與A組相比，B組中術后并發癥增加的負面影響更為明顯。這表明，進行充分的淋巴結清掃術，需要與患者能耐受更廣泛手術的能力相平衡。在盡可能進行充分淋巴結切除術的情況下，數據表明患者預后更好。

本研究為回顧性研究，研究數據受限于單研究中心和樣本含量較小，需要積累更多的病例。盡管存在這些局限性，但這項研究對臨床醫生治療清掃出不足15枚淋巴結T2N0胃腺癌的患者，有很大幫助。

綜上，充分的淋巴結清掃術是淋巴結陰性的胃腺癌手術治療的重要組成部分。堅持在胃切除術時清掃出大于15枚淋巴結，對于胃腺癌患者的病理分期和術后治療至關重要，并且是外科醫生可以直接控制的一個變量。但在未達到足夠淋巴結清掃的患者中，添加輔助化療可能是有益的。