持續靜脈泵注恩度聯合DP方案治療晚期鱗狀非小細胞肺癌的有效性及安全性研究*

王倩之，曹 軍，蒲興祥，徐 芳，許 彥，鄔 麟△

1.中南大學 湘雅公共衛生學院(長沙 410078)；2.中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院(長沙 410013 )

隨著分子生物學及轉化醫學研究的進展，晚期非小細胞肺癌的治療邁入個體化治療的時代。肺鱗癌約占非小細胞肺癌的30%[1-2]。相較近年來個體化靶向治療進展突飛猛進的肺腺癌， 肺鱗癌研究較滯后，缺乏臨床有效的靶向藥物，且免疫治療價格不菲。目前，含鉑雙藥化療仍然是作為晚期肺鱗癌的主要治療手段，但獲益仍不明顯。有研究[3-7]提示，含鉑雙藥方案一線治療療效到達平臺，有效率25%～35%，中位進展時間(TTP)4～6個月，中位生存期8～10個月，臨床亟待新的治療方案。本研究旨在進一步探討持續靜脈泵注恩度聯合DP方案治療鱗狀非小細胞肺癌的有效性及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

將湖南省腫瘤醫院2016年1月至2017年12月收治的58例未經治療的晚期鱗狀非小細胞肺癌患者(ⅢB或Ⅳ期)納入研究對象，全部患者臨床病理資料完整，病理確診為肺鱗狀細胞癌，ECOG PS評分0～1分，排除脊髓壓迫或有癥狀腦及腦膜轉移，存在活動性感染及患有其他腫瘤的患者。所有患者隨機分為試驗組和對照組，每組29例，試驗組采用DP聯合持續靜脈泵注恩度治療，對照組采用DP方案治療，21 d為1個周期，共4～6個周期。納入患者的基線數據見表1。

表1 患者基線數據(n=29)

1.2 治療方案

所有患者接受DP方案治療，多西他賽60 mg/m2，第1天，靜脈滴注；順鉑 75 mg/m2，第1天，靜脈滴注。每21 d為1個周期，共4～6個周期。試驗組在DP方案基礎上聯合恩度治療，重組人血管內皮抑制素采用持續靜脈泵注，15 mg/m2/d，1次/d，連續用藥7 d,21 d為1個周期。共4～6個周期。每2個治療周期接受1次影像學評估。治療周期中患者定期進行安全性訪視，按計劃進行腫瘤評估直至出現疾病進展。

1.3 療效及不良反應評價

判斷標準按照實體瘤的評價標準(RECIST 1.1)進行評定，觀察指標包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，客觀有效率(ORR)。無疾病進展生存時間(PFS)定義為從首次給藥至有客觀證據證實的疾病進展或任何原因導致死亡的時間。不良反應根據NCICTCAE 4.0 版進行評估。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0統計分析軟件進行數據分析處理。客觀有效率、不良事件發生率比較采用2檢驗或Fisher精確檢驗，PFS比較采用Kaplan-Meier法分析，檢驗水準α除特別說明外均設定為0.05。

2 結果

2.1 近期療效

DP方案聯合持續靜脈泵注恩度組CR 1例，PR 9例，客觀有效率ORR為34.5%，單純DP方案治療組CR 0例，PR 8例，ORR為27.6%(表2)。試驗組、對照組中位無進展生存期(mPFS)分別為(7.17個月 vs 4.97個月，P=0.01)，生存曲線如下(圖1)。

表2 兩組客觀緩解率(n=29)

圖1 試驗組與對照組的PFS曲線

2.2 安全性

所有患者納入安全性分析集，依據NCI-CTCAE V4.0對不良事件進行分級，無患者死亡。兩組3/4級以上不良事件發生率差異無統計學意義(P>0.05)(表3)。

表3 兩組3/4級以上不良事件發生率比較[n(%),n=29]

3 討論

1971年哈佛大學醫學院Folkman教授提出惡性腫瘤生長和轉移依賴于腫瘤新生血管的新觀點,由此開創了腫瘤抗血管生成治療的新時代。 貝伐單抗是第1個上市的抗血管生成藥物，ECOG4599 研究證實一線化療聯合腫瘤抗血管靶向治療能突破單純含鉑化療的瓶頸，可獲得更大的生存益處。但在一項化療±貝伐單抗隨機Ⅱ期研究(AVF0757研究)中，觀察到貝伐單抗治療引起的致命性出血和鱗狀細胞組織學間的關聯，因此在后期的研究中入組標準排除鱗癌患者。基于組織學類型與貝伐單抗治療的安全性的關系，迫使貝伐單抗聯合化療只被推薦用于晚期非鱗型NSCLC[8]。

2010年，在ASCO上再次報道了恩度2 725例大樣本的Ⅳ期臨床研究結果，重現并驗證了恩度Ⅲ期臨床研究結果，恩度聯合包括紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽或吉西他濱在內的標準含鉑兩藥一線化療能突破化療瓶頸，延長患者的總生存期。分層分析顯示，恩度聯合化療對于肺鱗癌有保持一致的安全有效性。其中一線治療的鱗癌患者 391例，有效率高達 35.95%，TTP：8.2個月，中位生存時間：17.3 個月,1年生存率65%，同樣明顯優于單純化療的數據。令人關注的出血問題， Ⅲ～Ⅳ度的出血不良反應發生率僅0.62%，其中鱗癌未見重度咯血報道，輕度咯血僅1.78%，顯示恩度抗腫瘤血管靶向治療聯合化療在鱗癌方面表現出較高的安全性，具有令人鼓舞的臨床應用前景[9]。FGFR1 擴增是肺鱗癌的標志性改變之一。

本研究比較了持續靜脈泵注恩度聯合DP方案與單純DP方案治療鱗狀非小細胞肺癌患者的有效性及安全性。恩度聯合化療方案和單純化療方案PFS有明顯提高(7.17個月 vs 4.97個月)(P<0.05)。安全性分析顯示，恩度聯合DP方案和單純DP方案3/4級不良事件發生率差異無統計學意義(P>0.05)，毒性可耐受。對于恩度用藥相關的3/4級心臟毒性及出血性事件，未報道發生。

綜上所述，持續靜脈泵注恩度聯合DP方案治療鱗狀非小細胞肺癌，能帶來明顯的臨床獲益且毒性可耐受，值得進行進一步臨床研究確證其有效性及安全性。