結(jié)直腸癌患者血清CEA和CA19-9水平與肝轉(zhuǎn)移的關(guān)系

曾艷，張力，賀帥＃

1陜西省友誼醫(yī)院檢驗科，西安 710068

2西安市第九醫(yī)院檢驗科，西安 710054

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是常見的消 化系統(tǒng)惡性腫瘤，且是世界范圍內(nèi)發(fā)病率排名第3的惡性腫瘤[1]。近年來中國CRC的發(fā)病率和病死率均逐漸升高，嚴重影響患者的身體健康[2]。目前CRC的治療主要是以手術(shù)為主的綜合治療[3]，但晚期或轉(zhuǎn)移性CRC患者常因發(fā)現(xiàn)較晚而失去手術(shù)機會，特別是發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的患者，預后較差[4]。肝臟是CRC轉(zhuǎn)移的主要部位，有報道稱初診CRC患者中約25%存在肝轉(zhuǎn)移[5]。雖然新的化療方案、靶向治療藥物的發(fā)展提高了CRC患者的生存率，但仍需可靠的非侵入性標志物預測是否存在肝轉(zhuǎn)移[6]。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）作為一種高分子量糖蛋白，是在CRC患者中應用最廣泛的腫瘤標志物，具有細胞間黏附分子的作用，可促進腫瘤細胞聚集。CRC患者血清CEA水平升高與患者預后不良有關(guān)[7]。糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）是一種糖蛋白類腫瘤標志物，研究表明，高分期CRC患者的CA19-9陽性率可達42.3%，高于低分期患者的15.4%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）[8]。目前CRC患者血清CEA和CA19-9水平與肝轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系尚不明確。本研究分析了CRC患者血清CEA和CA19-9水平與肝轉(zhuǎn)移的關(guān)系，旨在探討CEA和CA19-9對CRC患者肝轉(zhuǎn)移的診斷價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年3月至2015年3月于陜西省友誼醫(yī)院和西安市第九醫(yī)院診治的CRC患者。納入標準：①經(jīng)腸鏡活檢和（或）術(shù)后病理檢查確診為結(jié)直腸腺癌；②均為首次診治，既往未接受過放化療及靶向藥物治療；③臨床資料完整。排除標準：①有炎性腸病、胰腺炎及其他惡性腫瘤病史；②合并除肝臟以外的其他器官轉(zhuǎn)移。根據(jù)納入和排除標準，本研究共納入127例CRC患者。其中，男76例，女51例；年齡23～80歲，平均（55.3±10.2）歲；直腸癌42例，結(jié)腸癌85例；有乙肝33例，無乙肝94例；有肝轉(zhuǎn)移71例，無肝轉(zhuǎn)移56例；腫瘤直徑：＜5 cm 66例，≥5 cm 61例；腫瘤分期：Ⅰ期23例，Ⅱ期35例，Ⅲ期33例，Ⅳ期36例；分化程度：中高分化81例，低分化46例。

1.2 血清CEA和CA19-9水平檢測

抽取所有患者的術(shù)前清晨空腹靜脈血5 ml，標本采集2 h內(nèi)4℃離心5 min，轉(zhuǎn)速3000 r/min，分離血清。應用電化學發(fā)光免疫分析法檢測CRC患者的血清CEA和CA19-9水平。嚴格按照CEA定量測定試劑盒（購自德國羅氏公司）說明書進行操作，CEA正常值范圍≤5 μg/L，高于正常值范圍上限為陽性。按照CA19-9酶聯(lián)免疫試劑盒（購自德國羅氏公司）說明書進行操作，CA19-9正常值范圍≤39 U/ml，高于正常值范圍上限為陽性。

1.3 CRC肝轉(zhuǎn)移的診斷方法

滿足以下任意一條即可確診為CRC肝轉(zhuǎn)移：①具有CRC病史并經(jīng)肝臟超聲、計算機體層攝影（CT）或磁共振成像（MRI）等影像學檢查診斷為肝轉(zhuǎn)移，且經(jīng)術(shù)后病理學檢查確診；②術(shù)中探查并經(jīng)活檢病理證實存在肝轉(zhuǎn)移。

1.4 隨訪方法

所有患者均定期進行門診或電話隨訪，第1年每3個月隨訪1次，此后每6個月隨訪1次，隨訪截止時間為2018年1月1日。隨訪內(nèi)容包括專科查體、影像學檢查及血清腫瘤標志物檢測等。隨訪起始時間為確診為CRC的時間，隨訪終點為患者死亡或隨訪結(jié)束。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 CRC 肝轉(zhuǎn)移與血清CEA和CA19-9陽性率的關(guān)系

127例患者中，CEA陽性67例，CA19-9陽性53例。有肝轉(zhuǎn)移CRC患者的血清CEA和CA19-9陽性率分別為60.6%（43/71）和57.7%（41/71），均高于無肝轉(zhuǎn)移患者的42.9%（24/56）和21.4%（12/56），差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=3.938、16.982，P＜0.05）。CEA和CA19-9均為陽性的患者31例，肝轉(zhuǎn)移率為90.3%（28/31）；CEA或CA19-9一項陽性的患者58例，肝轉(zhuǎn)移率為70.7%（41/58）；CEA和CA19-9均為陰性的患者38例，肝轉(zhuǎn)移率為18.4%（7/38）。CEA和CA19-9均為陽性的CRC患者的肝轉(zhuǎn)移率（90.3%）高于其中一項陽性患者的肝轉(zhuǎn)移率（70.7%），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.470，P＜0.05）。

2.2 不同臨床特征CRC患者血清CEA和CA19-9陽性率的比較

不同性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤部位、乙肝情況的CRC患者的血清CEA和CA19-9陽性率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。低分化和Ⅲ～Ⅳ期CRC患者的血清CEA陽性率均明顯高于中高分化和Ⅰ～Ⅱ期患者，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=8.176、17.128，P＜0.01）；低分化和Ⅲ～Ⅳ期CRC患者的血清CA19-9陽性率均明顯高于中高分化和Ⅰ～Ⅱ期患者，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=19.528、6.774，P＜0.01）。（表1）

2.3 生存分析

所有患者隨訪1個月～3年，中位隨訪時間為14個月。127例CRC患者中，28例CEA和CA19-9均為陽性的CRC肝轉(zhuǎn)移患者的3年生存率為7.1%，41例CEA或CA19-9一項陽性的CRC肝轉(zhuǎn)移患者的3年生存率為14.6%。Log-rank檢驗結(jié)果顯示，CEA和CA19-9均為陽性的CRC肝轉(zhuǎn)移患者的3年生存情況優(yōu)于CEA或CA19-9一項陽性的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.494，P＜0.05）。（圖1）

表1 不同臨床特征CRC患者血清CEA和CA19-9陽性情況（n=127）

3 討論

肝臟的雙重血供特點及結(jié)直腸血液回流至肝臟的解剖學特點決定肝臟是CRC細胞的主要轉(zhuǎn)移部位。早期CRC肝轉(zhuǎn)移灶多為局限于一葉肝臟的孤立性轉(zhuǎn)移灶，手術(shù)可達到良好的治療效果，但如果出現(xiàn)廣泛性轉(zhuǎn)移，手術(shù)難以切除[9]。因此，CRC肝轉(zhuǎn)移的早期診斷對選擇合理的治療方式和改善預后具有重要意義。近年來，B超、CT及MRI等影像學技術(shù)不斷發(fā)展，如多排螺旋CT三維重建技術(shù)、MRI動態(tài)增強掃描技術(shù)，極大地提高了對CRC肝轉(zhuǎn)移灶的診斷能力，但影像學技術(shù)的定性診斷價值及對小轉(zhuǎn)移灶的診斷價值有限[10]。CRC血清腫瘤標志物，如CEA、CA19-9及糖類抗原242（carbohydrate antigen 242，CA242）有助于早期發(fā)現(xiàn)影像學檢查無法檢查到的隱性或亞臨床期肝轉(zhuǎn)移灶[11]。CEA作為一種腫瘤胚胎性抗原，在胎兒胚胎初期表達，出生后CEA水平明顯降低。在腫瘤組織（如CRC、肺癌組織）中，CEA表達水平較高。研究報道，在CRC患者中，CEA陽性率為40%～50%，對CRC患者的診斷及預后判斷具有重要意義[12]。CA19-9是細胞表面的一種糖類抗原，參與細胞間的識別與黏附。本研究中，有肝轉(zhuǎn)移CRC患者的血清CEA和CA19-9陽性率均高于無肝轉(zhuǎn)移CRC患者，CEA和CA19-9均為陽性的CRC患者的肝轉(zhuǎn)移率高于其中一項陽性的CRC患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），與以往研究報道一致[13]。表明CRC患者的血清CEA和CA19-9水平升高可能與肝轉(zhuǎn)移有關(guān)，聯(lián)合檢測可作為一種簡單、方便的監(jiān)測CRC患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的方法。研究表明，血清CEA水平升高可較影像學異常早3～9個月發(fā)現(xiàn)臨床病變，因而有助于腫瘤的早期診斷[14]。此外，對于CRC術(shù)后患者，血清CEA下降至正常水平，如在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)再次升高，則應考慮腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能，以免延誤診斷[15]。

本研究結(jié)果顯示，不同性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤部位、乙肝情況的CRC患者的血清CEA和CA19-9陽性率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。低分化和Ⅲ～Ⅳ期CRC患者的血清CEA和CA19-9陽性率均明顯高于中高分化和Ⅰ～Ⅱ期患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。表明血清CEA和CA19-9水平較高的CRC患者分化差、惡性程度高，腫瘤易發(fā)生局部浸潤和遠處轉(zhuǎn)移，因而腫瘤分期也較高。有學者在CRC裸鼠轉(zhuǎn)移模型中進一步證實，對裸鼠靜脈注入CEA后，增加了腫瘤細胞肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率[16]。有研究表明，CRC患者的血清CEA和CA19-9水平是肝轉(zhuǎn)移及不良預后的獨立預測因素，血清CEA和CA19-9聯(lián)合檢測對預測CRC肝轉(zhuǎn)移及患者的生存情況具有重要的指導意義[17]。本研究進一步分析了血清CEA和（或）CA19-9陽性CRC肝轉(zhuǎn)移患者的生存情況，結(jié)果表明，血清CEA和CA19-9均為陽性的CRC肝轉(zhuǎn)移患者的3年生存情況優(yōu)于CEA或CA19-9一項陽性的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），與Kim等[18]研究報道一致。其原因可能是血清CEA和CA19-9均為陽性的CRC患者腫瘤惡性程度更高，局部侵犯深度較深，易出現(xiàn)局部或遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，導致患者的生存時間較短。CRC患者血清CEA和CA19-9陽性可能是患者預后不良的重要因素。

綜上所述，血清CEA和CA19-9水平有助于判斷CRC患者是否存在肝轉(zhuǎn)移，并且血清CEA和CA19-9水平與CRC患者的腫瘤分期和分化程度有關(guān)，聯(lián)合檢測血清CEA和CA19-9對預測CRC肝轉(zhuǎn)移及預后具有重要意義。