男性2型糖尿病合并良性甲狀腺結節患者的內分泌激素特征

孫娜娜，韓立坤

（內蒙古民族大學附屬醫院內分泌科，內蒙古 通遼 028000）

甲狀腺結節較為常見，體檢甲狀腺結節檢出率為5%～7%，超聲甲狀腺結節檢出率為19%～67%［1］。2014年我國流行病學調查［2］顯示甲狀腺結節患病率約為18.6%。糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者甲狀腺結節患病率明顯高于正常人群，這在女性2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中得到證實［3］。目前有關甲狀腺結節與男性T2DM相關性的研究較少。本研究分析男性T2DM合并良性甲狀腺結節（benign thyroid nodules，BTN）患者的內分泌激素特征，探討內分泌失衡與男性T2DM患者BTN發病的關系。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及分組

收集我院內分泌科2015年1月至2018年1月就診的572例T2DM患者臨床資料，T2DM診斷參照《中國T2DM防治指南》［4］相關標準。394例存在單發或多發甲狀腺結節，178例無甲狀腺結節。參照甲狀腺結節診斷及分類標準［5］，良性增生性結節269例、炎性結節78例和腫瘤結節47例。最終納入269例良性增生性結節患者（結節組）和178例無甲狀腺結節患者（對照組）。根據結節大小將結節組患者分為小結節亞組（直徑＜1 cm，101例）、中結節亞組（直徑1～2 cm，89例）和大結節亞組（直徑＞2 cm，79例）。排除標準：（1）1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）或者在T2DM基礎上伴發T1DM；（2）出現酮癥酸中毒、高滲性昏迷等嚴重DM并發癥；（3）存在嚴重肝腎等重要臟器功能障礙；（4）患有原發性性腺、腎上腺、甲狀腺疾病；（4）患有免疫系統疾病、嚴重感染性疾病；（5）患有其他器官腫瘤及服用免疫抑制劑；（6）入組前3個月內接受激素補充或者持續性激素替代治療；（7）與本研究有關的臨床資料不完善；（8）履行告知義務后拒絕參與本研究。

1.2 觀察指標

（1）一般指標：身高、體質量、血壓、血脂、腎功能、肝功能等，計算體質量指數（body mass index，BMI）。（2）T2DM指標：空腹葡萄糖（fasting plasma glucose，FPG）、口服糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）餐后2 h血糖、空腹胰島素（insulin，INS）、糖化血紅蛋白（HbA1c），計算胰島素穩態模型評估-胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR）。（3）激素指標：甲狀腺激素［血清游離甲狀腺素（free thyroxine-4，FT4）、血清游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine-3，FT3）］、性激素［性激素結合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）、總睪酮（total testosterone，TT）、雌二醇（estradiol，E2）、孕酮（progesterone，P）、催乳素（prolactin，PRL）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）］、腎上腺激素［皮質醇（cortisol，Cor）、促腎上腺皮質激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）］等。

1.3 統計學分析

采用EpiData 2.4軟件建立數據庫，以SPSS 26.0軟件進行統計分析，數據以±s表示，組間比較采用t檢驗或方差分析；相關性分析采用Pearson相關性分析；回歸分析采用多因素logistic回歸分析法，檢驗水準：α=0.05。

2 結果

2.1 2組基線資料比較

結果顯示，2組患者年齡、BMI、血壓、血脂、腎功能、肝功能各指標比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

2.2 2組T2DM指標比較

結果顯示，結節組患者INS、HOMA-IR高于對照組（均P＜ 0.05）；FPG、OGTT 2 h、HbA1c水平2組比較差異無統計學意義（均P＞ 0.05）。見表2。

表1 2組患者基線資料比較Tab.1 Baseline data of patients from nodule and control groups

表2 2組患者T2DM指標比較Tab.2 T2DM indices of patients from nodule and control groups

2.3 2組激素水平比較

結果顯示，結節組患者TSH、LH高于對照組（均P＜ 0.05）；FT4、FT3、SHBG、TT、E2、P、PRL、FSH、Cor、ACTH 2組比較差異無統計學意義（均P＞ 0.05）。見表3。

2.4 結節組患者各亞組激素水平比較

結果顯示，隨著結節直徑的增加，TSH和LH水平呈增加趨勢，各亞組比較差異有統計學意義（均P＜ 0.05）；而FT4、FT3、SHBG、TT、E2、P、PRL、FSH、Cor、ACTH各亞組比較差異無統計學意義（均P＞0.05）。見表4。

2.5 結節組患者結節與內分泌指標的相關及回歸分析

表3 2組患者激素水平比較Tab.3 Hormone levels of patients from nodule and control groups

表4 不同BTN亞組激素水平比較Tab.4 Hormone levels of patients from different BTN subgroups

Pearson相關性分析顯示，結節直徑與INS、HOMA-IR、TSH、LH水平呈正相關（r分別為0.649、0.513、0.534、0.423，P分別為0.027、0.032、0.029、0.041）；而與FT4、FT3、SHBG、TT、E2、P、PRL、FSH、Cor、ACTH水平無相關（r分別0.112、0.097、0.104、0.175、0.032、0.163、0.169、0.033、0.091、0.271，P分別為0.147、0.169、0.152、0.108、0.814、0.125、0.114、0.181、0.175、0.091）。

以結節直徑作為因變量（賦值：直徑＜1 cm=1；直徑1～2 cm=2；直徑＞2 cm=3），以INS、HOMA-IR、TSH、LH結果作為自變量，代入多因素logistic回歸方程，結果顯示INS、HOMA-IR、TSH、LH為獨立危險因素（均P＜ 0.05）。見表5。

3 討論

甲狀腺疾病和DM都是常見的內分泌疾病，國內流行病學調查顯示，甲狀腺疾病已經成為近十年來增長速度最快的疾病之一［6］。有研究［7-9］顯示，DM患者甲狀腺結節發生率（57.2%～81.4%）高于非DM人群，具體發病機制尚未明確，主要認為DM和甲狀腺結節均與內分泌系統代謝關系密切，二者具有共同的遺傳和免疫機制。目前臨床研究已證實，雌激素水平有促進甲狀腺結節發病的作用，這也是女性甲狀腺結節發病高于男性的重要原因之一。由于女性雌激素水平與生理周期密切相關，因此隨著月經周期循環，女性體內雌激素水平呈動態變化，性腺、甲狀腺、腎上腺激素也會受到一定影響，這提示甲狀腺結節發病還可能與人體內其他激素水平有關［10］。本研究結果顯示，男性T2DM患者各項激素中，與BTN關系最為密切的是TSH、LH；而T2DM本身與甲狀腺結節最有關聯的指標為INS、HOMA-IR。TSH、LH、INS、HOMA-IR 為BTN發生的獨立危險因素。

表5 結節與內分泌指標多因素logistic回歸分析Tab.5 Multivariate logistic regression analysis of nodule size and hormone levels

結果顯示，結節組中INS水平較高，且甲狀腺結節直徑越大，INS升高越明顯。INS是一種甲狀腺細胞生長促進因子。正常生理條件下，類胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor，IGF-1）是人體內多種細胞的生長促進因子，T2DM患者體內IGF-1處于高水平，在其刺激下甲狀腺細胞呈現生長趨勢，造成甲狀腺結節發生率較高［11］。而INS與IGF-1具有同源性，二者均可對甲狀腺細胞上的IGF-1受體起激活作用。此外，已有實驗［12］證實高水平INS和IGF-1同時作用于甲狀腺組織，不僅刺激甲狀腺細胞增長，還可導致甲狀腺結節發生癌變。

目前，有關胰島素抵抗與BTN發病的機制尚未明確［13］。研究［14］發現T2DM患者使用二甲雙胍治療后，隨著胰島素抵抗的緩解，患者甲狀腺結節變小。此外，有研究［15］通過體外實驗證實二甲雙胍可降低INS誘導的甲狀腺癌細胞和腫瘤干細胞增殖。本研究結果顯示，結節直徑越大，HOMA-IR程度越明顯，與以往研究結果一致。大多數研究［16］認為TSH是甲狀腺癌局部侵襲和遠處轉移的刺激因素，然而也有研究［17］提出單獨將TSH與甲狀腺細胞體外孵育時，促進增殖作用能力有限，僅在加入胰島素后才有明顯的促進甲狀腺細胞增殖作用。本研究發現TSH是BTN發生的獨立危險因素，與多數研究結果一致。本研究還發現LH為BTN發病的獨立危險因素。然而，目前相關研究［18］未能闡述具體的分子生物學機制，有待以后深入研究。

綜上所述，內分泌失衡與男性T2DM患者BTN發病關系密切，患者體內存在多種激素水平升高；INS、HOMA-IR、LH和TSH是BTN發病的獨立危險因素。