全髖關節置換治療終末期血友病性髖關節炎進展

李釗，陳世榮

(1.重慶醫科大學，重慶 400016；2.重慶醫科大學附屬第二醫院骨科，重慶 400010)

血友病(hemophilia)是一種X染色體連鎖的出血性隱性遺傳病，是凝血因子基因突變導致凝血因子Ⅷ缺乏(血友病A)或凝血因子Ⅸ缺乏(血友病B)所致。最常見的并發癥是肌肉骨骼的出血，特別是在關節內的出血，常伴有關節結構的改變，稱為“血友病性關節炎”(hemophilic arthropathy，HA)[1-2]。HA常累及膝、踝、肘關節，髖關節受累較少。即使髖HA的發病率較其他關節低，但因髖關節是人體主要的承重關節，其病變正逐漸受到廣大醫生和患者的重視[3]。根據Arnold-Hilgartner分級[4]，終末期(Ⅳ級)髖HA是指關節正常間隙完全消失，關節表面不平整，骨質內出現囊性變，有反應性骨硬化表現的髖HA。1966年重組人凝血因子的問世，使得全髖關節置換術(total hip arthroplasty，THA)治療終末期髖HA成為現實。通過查閱近年文獻，本文將從血友病性髖關節炎發病機制、血友病性髖關節炎診斷、凝血因子替代治療、全髖關節置換術的治療進展、術后常見并發癥的預防及處理、遠期療效等六個方面進行綜述。

1 血友病性髖關節炎發病機制

a)出血刺激髖關節內滑膜增生增厚，形成新的脆性血管，使得更易出血。b)滑膜可以清除關節內殘存的血液，提取紅細胞溶解后的鐵。如果持續或反復出血，滑膜清理能力就會超負荷，導致鐵以含鐵血黃素的形式累積，增加出血和慢性滑膜炎的風險。c)活化的單核-巨噬細胞產生促炎性細胞因子導致軟骨降解，引起軟骨細胞凋亡，造成進行性的不可逆軟骨損傷和破壞，引起髖HA[5-8]。d)在兒童時期，骨骼暴露在血液中會刺激骨骼生長，導致骨骺腫大和骨質疏松癥，對后期形成髖HA埋下隱患[9-10]。

2 血友病性髖關節炎診斷

2.1 臨床癥狀 主要表現為活動或承重時引起步態異常和髖部疼痛，臀部及大腿外側可有酸脹感；疼痛可至腹股溝區、大腿及膝關節。終末期可出現晨僵、髖部僵直、活動度喪失、跛行，甚至殘疾[11]。

2.2 影像學檢查 X線、CT掃描、磁共振成像和超聲均已被用于血友病患者病變關節的評估和診斷[12]。與X線和CT相比，MRI具有更高的組織分辨率，更加準確和敏感，能夠顯示受影響關節的軟組織和骨軟骨結構的改變，但對含鐵血黃素和滑膜肥厚的精確定量存在限制。US能夠檢測滑膜充血，可以定量滑膜增厚程度，但在可視化方面存在缺陷。故在一些臨床情況下，MRI和US可以在血友病的評估和診斷中互補[5，10，13]。

3 凝血因子替代治療

3.1 預防治療 預防治療是以維持正常關節及肌肉功能為目的的治療，旨在預防HA的發生。a)在3歲前或開始于第2次關節出血前應用凝血因子為初級預防治療；b)發生2次或多次關節內出血后應用凝血因子替代治療為次級預防治療；c)當明確有關節病變后再行凝血因子替代治療為三級預防治療[14-16]。因我國血友病患者管理不規范、患者經濟原因、藥品供應不足等，使得預防治療不能有效實施，故終末期髖HA的發病率仍較高。

3.2 圍術期凝血因子替代治療 在THA治療終末期髖HA中，圍術期凝血因子替代治療的監測主要通過測量活化的部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血因子的活性和濃度、是否存在凝血因子抑制物來確定[17]。目前我國使用的治療方案主要有兩種，一種是由上海瑞金醫院制定[18]，另一種為由北京大學人民醫院制定(見表1)，其補充因子的公式為：a)血友病A：主要選擇重組Ⅷ制劑或血漿Ⅷ因子濃縮物，其次選擇新鮮冰凍血漿或冷沉淀。需補充劑量(u)=體重(kg)×(所需FⅧ：C水平%-實際FⅧ：C水平%)÷2。Ⅷ因子半衰期為8～12 h，故應每8～12 h再補充首劑的一半，以維持FⅧ水平。b)血友病B：主要選擇重組凝血因子Ⅸ制劑，其次選擇凝血酶原復合物或新鮮冰凍血漿。需補充劑量(u)=體重(kg)×(所需FⅧ：C水平%-實際FⅧ：C水平%)。Ⅸ因子半衰期為12～24 h，故每天給藥1～2次。通過查閱近年來文獻發現[19-21]，我國絕大多數病例均采用北京大學人民醫院制定的凝血因子替代方案，其與上海瑞金醫院制定的方案相比具有以下優勢：a)更具有個性化，可根據患者自身因子缺乏情況進行補充，避免了因子補充過量，避免了可能出現的相應并發癥，也為患者節約了不必要的支出；b)圍手術期可保持較高水平的因子活性，可減少出血，利于手術進行，也利于術后恢復；c)根據不同手術類型進行因子補充，避免了以偏概全、機械性的補充，更高效，更實用。國外相關報道中與北京大學人民醫院制定方案類似[15，22]，此處不再贅述。通過以上總結筆者推薦使用北京大學人民醫院制定的凝血因子替代方案。

在因子替代治療中，凝血因子活性并不是越高越好，應視出血情況進行調整，以控制出血為原則，避免凝血因子應用過量造成浪費，又減少了凝血因子抑制物的發生率及靜脈血栓的發生率。

表1 血友病患者手術時因子要求FⅧ：C/FⅨ：C達到水平(%)[4]

3.3 凝血因子抑制物陽性患者的處理 據估計，約20%～30%的血友病患者在治療過程中產生抑制物[23]。抑制劑易出現在重型血友病患者中，約占總發病率的90.9%，可以分為低滴度(<5B U/mL)和高滴度(≥5B U/mL)[24-26]。重組人活化因子Ⅶ(rhF Ⅶa)制劑是目前廣泛應用的針對存在凝血因子抑制物的患者的凝血制品，對血友病A、B的患者均有效。對于術前抗體高滴度的HA患者，可以在出血時，單次靜滴給以80～90 μg/kg的重組Ⅶa因子，每次靜滴間隔視出血的嚴重水平而定，一般約2 h給藥一次，待抑制物轉陰后，再行人工關節置換術；對于術前抗體低滴度的患者，可直接通過重組Ⅶa因子及所缺乏因子配合使用進行人工關節置換術，在圍手術期5天內使用可以維持正常凝血活性的凝血因子制劑，5～7 d時給以90 μg/(kg·6 h)的重組Ⅶa因子，8～15 d時給以1 200 μg/d的重組Ⅶa因子，患者可得到良好的恢復[25]。其他的治療方案包括如血漿置換，應用氨甲環酸、氨基己酸、皮質類固醇、環磷酰胺及霉酚酸酯等[27]。

4 全髖關節置換術的治療進展

4.1 術前準備 嚴格排除THA手術禁忌證，積極進行圍術期凝血因子替代治療，進行凝血因子抑制物篩查，如無禁忌，方可手術。

4.2 麻醉方式 選擇血友病患者，即使在已補充凝血因子的條件下，因術中出血消耗凝血因子，若行椎管內麻醉，易出現椎管內出血和血腫，如壓迫神經可引起不可逆的損傷，因此麻醉方式應使用全麻。在全麻行氣管插管過程中應小心操作，以免損傷氣管黏膜引起血腫阻塞氣道[11，22，28]。

4.3 假體選擇 在老一代的血友病THA手術中，都是選擇小直徑金屬頭與聚乙烯結合的骨水泥假體來完成。隨著血友病診治的發展，骨水泥假體的高失敗率逐漸被大家重視，大多數患者開始應用陶瓷對陶瓷或陶瓷對聚乙烯的生物型假體，使用更短的柄和更大的股骨頭。考慮到血友病患者年齡尚小，對功能的要求更高，需要低磨損，此外，在翻修的情況下(對年輕的患者來說相當可能)，生物型假體相對于骨水泥假體更容易移除，且骨量流失更少[3]。國內外相關文獻也描述了生物型假體在術后5年的假體生存率近乎100%，10年平均生存率近乎80%，而骨水泥型假體的5年平均松動率高達30%[29]。生物型假體越來越受到人們的青睞。

4.4 手術技術、術中及術后注意事項 因THA手術治療終末期髖HA患者數量較少，故結合髖HA病理特點及臨床特征，需在術中及術后注意以下幾點：a)預防性應用抗生素，選用一或二代頭孢菌素，術前1次，術后1～2次，對于過敏的患者，可使用克林霉素。圍手術期可應用氨甲環酸促進凝血[3-4]；b)術者應選擇自己所擅長的髖關節手術入路，術中盡可能清理滑膜組織及增生纖維組織，清除關節腔內沉積的含鐵血黃素及變性增生的骨結構，盡量避免因殘存組織過多，繼續破壞骨質，導致假體松動而手術失敗[3]；c)血友病患者可能存在股骨髓腔變細、髖關節外翻畸形、股骨頸前傾角增大，故在術前測量及術中安放假體時應注意選取合適大小的假體及角度，避免引起擴髓時骨折、假體前傾角過大或過小[28]；d)患者多伴有髖關節周圍肌肉萎縮、關節屈曲攣縮，術中應注意對肌肉及軟組織的松解；e)血友病關節炎多合并骨質疏松，特別是髖HA的患者，骨質疏松常較重，打磨髖臼時，切勿突破軟骨下骨層。如術前發現髖臼存在骨缺損時，可視情況準備髖臼加強網或鉭塊等；當發現股骨近端存在骨缺損，可應用打壓植骨的技術進行填充，術后可考慮抗骨質疏松治療[4，30]；f)術中及術后不可避免的會引起出血，首先要明確髖部手術中的血管走形，術中應用雙極電刀，通過電凝進行止血或預止血，從而減少術中失血。術前應積極備血，術中及術后監測患者血紅蛋白變化，視情況予以輸血治療；g)由于患者多在術前已存在雙膝屈曲攣縮、體位改變引起的繼發性脊柱側彎、代償性骨盆傾斜等，故恢復雙下肢等長難度較大，但輕度肢體長度差異對血友病患者的生活并無影響[3]；h)術后應安置引流，常規不超過48 h，視引流量多少可適當延長；i)術后持續監測患者凝血因子變化、APTT延長時間及是否出現抑制物，個體化補充凝血因子；j)術后應盡早開始功能鍛煉，一般是術后24 h，但應在監測凝血因子及是否有抑制物存在的前提下由專業的康復師進行輔助鍛煉，當凝血因子活性達到30%～50%左右在活動中即可避免出血，若存在抑制物，常需在術后2～4周后進行。鍛煉應循序漸進，避免跌倒[31]；k)圍手術期通過藥物、物理和康復進行鎮痛治療，個體化治療，盡量避免使用非甾體類止痛藥，防止引起出血[5]。

5 術后常見并發癥的預防及處理

5.1 靜脈血栓栓塞(venous thrombo embolism，VTE)理論上血友病患者術后具有相對低的血栓栓塞風險，但最近一項調查發現，在沒有血栓預防措施的情況下，血友病患者在關節置換手術后發生無癥狀DVT的風險約為40%～60%，癥狀性VTE的發生率約為5%[32]。目前術后推薦使用彈力繃帶、肢體氣壓治療、踝泵訓練和早起康復下床活動等[4]。VTE的發生通常與以下幾個因素有關：a)部分患者因子水平目標值達正常水平(100%)甚至是超過正常水平，使得凝血功能亢進[33]；b)年齡相對較大的患者，若術后長期臥床易引起血栓；c)有研究表明肥胖會增加血栓形成的風險[32]；d)其他一些遺傳或家族因素、VTE既往史等[22]。如果血友病患者術后發生了VTE，治療原則同普通患者，建議采用藥物治療，應用低分子肝素或磺達肝癸鈉，但劑量宜低于正常患者術后抗凝的劑量，應在監測凝血因子活性下進行。對于抑制物陽性的患者盡量避免藥物抗凝[33-34]。

5.2 感染 血友病患者關節置換術后感染率較普通患者高，總感染發生率約為1.4%～15.5%，與全膝關節置換術(total knee arthroplasty，TKA)手術相比，接受THA治療的血友病患者感染風險相對較低[28]。感染可能與血友病患者本身抵抗力低、術中及術后出血形成血腫增加感染風險、皮膚或其他部位感染轉移有關[3]。有研究表明，術后患者應用凝血因子替代治療，凝血因子水平略高于指南推薦值，有利于降低感染的發生[28]。若發生術后感染，首先應積極控制感染，抗生素適當升級，繼續應用因子替代治療預防出血。若已行THA手術，視感染情況，可行假體翻修手術，如感染控制不佳，必要時可作關節融合[3]。

5.3 血腫 術后血腫發生率約為1%～2%[35]，多發生在手術部位的肌肉軟組織內。主要原因可能是由于術中操作時止血不充分、術后過早去除引流裝置、凝血因子替代治療未達到標準、并發血腫的部位受到外傷或經歷過其他有創操作。如血腫進行性增大，可繼發為假瘤，假瘤的治療常包括固定、替代治療、放射治療、抽吸、栓塞和手術[12，35]。必須指出的是，任何針對血腫或假瘤的有創性操作都必須在補充凝血因子、達到相應標準后進行[4]。

5.4 假體松動 隨著THA治療終末期髖HA手術的增多，長期隨訪結果進一步完善，遠期發生假體松動越來越引起重視。目前研究表明，總的假體松動率約為9.9%～11.8%(隨訪4.5～15年)，骨水泥型假體松動率高于生物型假體。發生松動的患者中，無菌性松動約占70%，主要與出血、骨溶解、年輕患者正常的磨損和手術技術有關；感染導致的松動約占25%；骨折等其他因素導致的松動約占5%[22，29，36]。若發生假體松動，一定要首先明確松動的原因再進行處理。若因假體位置導致松動，尚未出現磨損和骨質流失，可不更換假體，再次固定，但隨著初次手術技術的提高，通常的假體松動常伴有磨損或骨質條件較差，故常需更換假體翻修；若假體部分松動，翻修時可保留未松動部分[4]。

6 遠期療效

查閱國內外近5年相關文獻，在國內的研究中，姚志鵬等[37]在2018年報道了一組3例(4髖)、隨訪從6～66個月的病例，其Harris評分由術前平均42分提高至術后88分，疼痛VAS評分由術前平均7.5分降低至2.8分，假體生存率100%，所有患者隨訪期間未發生關節感染，影像學檢查顯示未出現假體脫位及松動，假體位置及力線滿意；馮賓等[38]于2016報道，一組21例(24髖)、平均隨訪2年的患者Harris評分由術前的(37.5±11.5)分提高至末次隨訪的(93.2±6.5)分，假體生存率100%，所有患者未出現術后并發癥；翟吉良等[21]于2013年報道了一組21例(24髖)、平均隨訪66個月的病例，其Harris評分由術前平均37分提高到術后末次隨訪平均93分，1例術中出現股骨近端骨折，1例發生深靜脈血栓，其假體生存率100%。在國外的報道中，Parsa等[1]于2018年報道了一組106例(123髖)、平均隨訪73個月的報道，其Harris評分由術前平均的45分提升至術后末次隨訪平均90分，其假體生存率為84.5%，其中8例發生術后感染，予以翻修治療；9例出現不同程度骨折，其中8例進行鋼絲捆扎，1例行翻修；1例出現抑制劑；1例出現血腫，手術切除。Wu等[34]于2017年報道了一組21髖、平均隨訪113個月的報道，其Harris評分由術前平均的37分提升至術后的91分，其假體生存率為100%，術后均未發生并發癥。Strauss等[36]于2016年報道了一組43例(49髖)、平均隨訪11.5年的病例，其Harris評分由術前平均(38.5±16.1)分提高至末次隨訪(82.1±18.8)分，疼痛VAS評分由術前平均(7.1±2.3)分降低至末次隨訪(1.6±2.3)分，假體生存率為83.7%，3例發生假體周圍感染，5例出現無菌性假體松動，均導致翻修；1例出現術后假瘤，1例關節周圍骨化，均手術切除。需要提示的是，目前無血友病的患者行THA術的假體長期生存率約為85%～96%[39]，故終末期髖HA患者行THA手術也可獲得較好的假體生存率，但前提是需要在一系列的圍手術期處理下方可實現。

7 結 論

綜上所述，THA手術治療終末期髖HA是行之有效的，THA手術可以糾正髖部畸形，緩解髖關節疼痛，改善髖HA患者的生活質量。鑒于血友病患者的特殊性，THA治療終末期髖HA仍存在較大的挑戰，但隨著手術技術的進步，凝血因子治療的完備，只需在圍術期認真的準備及評估下，完善凝血因子的替代治療，個體化制定治療方案，關注各項指標變化，及時發現和處理凝血因子或抑制物的問題，選擇合適假體，應對術中及術后可能出現的風險及并發癥，在骨科、血液內科、康復科等多科室密切配合下仍可達到滿意的治療效果。