抗生素耐藥性全球治理的發展歷程及對中國的啟示

許雪冉 孫 強 陰 佳 姚 璐 劉胤岐

1.山東大學醫藥衛生管理學院 山東濟南 250012 2.國家衛生健康委員會衛生經濟與政策研究重點實驗室(山東大學) 山東濟南 250012

自1928年青霉素被發現以來，抗生素的發現和使用對人類的健康和社會的進步發揮了巨大的促進作用。然而自20世紀70年代末，新型抗生素的研發速度漸慢，1984年以來再無全新結構的抗生素上市。[1]相對應的是，抗生素耐藥問題的迅速加劇，并在世界范圍內逐漸蔓延。[2]其中，抗生素濫用是造成耐藥性的重要原因之一，過去10年間，全球抗生素處方量相比之前增加了36%；相關數據顯示，多達50%的抗生素使用不當。[3]這促使世界各國對抗生素耐藥問題越來越重視并相繼采取了治理行動，然而通過梳理國際文獻發現，目前尚無文章系統梳理世界各國和各個組織的治理情況，因此本文從研究角度將抗生素耐藥性全球治理的發展歷程進行歸納梳理，總結并探討其趨勢和特點，以期為抗生素耐藥性持續治理提供借鑒。

1 研究方法

本研究采用范圍綜述的方式，由兩名研究員獨立的開展文獻檢索和篩查工作。

1.1 數據收集

在常用期刊數據庫ISI Web of Science、Pubmed、Medline中，以“Antibiotic resistant”、“AMR”、“antimicrobial resistant”、“globalization”、“global”、“worldwide”、“international”、“stewardship”、“governance”、“administration”、“intervention”、“strategy”、“control”、“policy”、“progress”和“development”為關鍵詞對文獻進行檢索。同時在世界衛生組織(World Health Organization, WHO)、聯合國(United Nations，UN)、聯合國糧農組織(Food and Agriculture Organization of the United Nations，FAO)、世界動物衛生組織(World Organization for Animal Health，OIE)等與抗生素耐藥治理有關的關鍵行為體的網站收集相關報告、會議記錄、政策簡報等資料。

1.2 分析方法

依據范圍綜述的分析方法，制定信息提取表。以發表時間、文獻或者文件題目、作者或發布機構、主要事件、文件類資料的文號等作為提取指標，依次對每份納入的資料進行信息的提取。通過對提取表中的內容進行歸納總結和具體分析，梳理抗生素耐藥性全球治理的發展階段、特點和趨勢。

2 研究結果

2.1 期刊文獻檢索結果與分析

將檢索出的文獻合并后去除重復，共計檢索出文獻8 102篇，后由兩名研究人員分別對所有文獻的題目和摘要逐一進行閱讀，對篩查出的相關文獻進行合并去重后，共篩查出305篇相關文獻。經閱讀全文后，根據納入標準排除不相關文獻74篇，排除后合計231篇文獻納入分析。

納入的有關國際抗生素耐藥性治理的文獻中，最早的一篇發表于1983年，發表數量呈現逐年上漲的趨勢，2000年以前發表的相關文獻數量較少，僅占7%。2001—2010年文獻發表數量變化趨于平緩，2011年開始明顯增加。近幾年間，有關抗生素耐藥性全球治理的文獻發表數量較之前翻了幾倍，在2015年到達頂峰(圖1)。

圖1 抗生素耐藥性全球治理文獻發表年度分布

在納入的相關文獻中，原創性研究112篇，占48.5%；綜述類文章65篇，占28.1%，主要描述世界各國抗生素耐藥問題的嚴重性、探討和比較各國治理策略和行動；會議學術報告類文章12篇；新聞報道類文章17篇，其中有9篇來自于WHO；其余25篇文獻被歸為其他類。

2.2 抗生素耐藥性全球治理的發展歷程

2.2.1 第一階段：萌芽階段(20世紀80—90年代)

在可查閱的資料中，最早針對抗生素耐藥問題的全球治理是WHO的抗生素耐藥技術工作組于1981年11月23—27日召開的控制耐藥細菌的會議，[4]提出了監測病原菌耐藥以及控制抗生素在醫院中的使用。之后近20年時間是全球開展抗生素耐藥治理的萌芽階段，主要有以下特點：

(1)立足于醫院，以監測為主要治理手段。在這一時期WHO、FAO等國際組織主要針對醫院的抗生素濫用問題提出了促進合理用藥和耐藥監測的想法, 同時WHO牽頭開展了相關的監測行動，并初步建立了全球性的監測網絡，通過監測耐藥情況和趨勢以引起世界各國的注意。1989年WHO抗生素耐藥監測合作中心開發了WHONET軟件[5]，至1996年包括中國在內有31個國家的160個臨床、公衛、獸醫及食品實驗室使用了WHONET系統對抗生素耐藥進行了監測，部分國家發表了監測結果[6]。該系統的使用有助于以統一的方式顯示從各個地區獲得的抗生素耐藥數據，以幫助報告和跟蹤各地區和全球的耐藥性趨勢，從而制定決策、采取行動。[7-8]1998年，14個歐美國家合作成立了針對醫院中出現的抗生素耐藥性的國際監測項目(International Network for the Study and Prevention of Emerging Antimicrobial Resistance，INSPEAR)，該項目的實施可迅速向世界各地的醫院發送新出現的耐藥生物信息，以此作為預防新病原體出現或傳播的有效模式。[9]

(2)由發達國家主導。這一階段世界范圍內還未真正重視到抗生素耐藥性問題的嚴重性，治理行動由發達國家主導，同時主要由來自發達國家的有效監測數據為抗生素耐藥全球治理策略的制定提供依據。1995年由美國微生物學會(American Society for Microbiology，ASM)建立的一個工作小組建議針對抗生素問題采取監測措施[10]，后于1996年成立了國家抗生素耐藥性監測系統(The National Antimicrobial Resistance Monitoring System for Enteric Bacteria，NARMS)[11]；歐洲委員會也在1998年建立了歐洲最大的公共資助抗生素耐藥性監測網(European Antimicrobial Resistance Surveillance Network，EARS-Net)，該監測網絡的出現提高了歐洲監測數據的質量，提供了大量有關抗生素耐藥性的參考數據[12]。除此之外，許多發達國家在這個階段就已經發布了本國的治理計劃，如1995年丹麥開始監測可食用動物的抗生素藥物使用情況，并發布了綜合性抗生素耐藥性監測和研究計劃[13-14]，同年瑞典也發布了一項全國性的應對抗生素耐藥性的戰略計劃[15]。

2.2.2 第二階段：快速發展階段(21世紀初—2010年)

2001年，WHO發布了當時非常具有影響力的一份治理策略“遏制抗生素耐藥性全球戰略”[16]，其中包含14項重點干預措施和67項建議，該戰略作為有針對性的宣傳工具，進一步提高了世界范圍內對抗生素耐藥問題的認識[17]。21世紀初至2010年進入了抗生素耐藥性全球治理的快速發展階段，這個階段的治理行動主要有以下特點：

(1)國際組織推動下，治理行動蔓延至發展中國家。在這一時期國際組織開始頻繁制定抗生素耐藥性的全球治理策略并開展行動，號召世界各國加入到抗生素耐藥問題的治理中。根據WHO的建議，歐美國家率先采取了更加廣泛的行動，美國政府部門先后發布了幾份公共衛生行動計劃，其中較有影響力的一份是于2001年1月公布的呼吁采取“果斷行動”遏制抗生素耐藥性蔓延的全面公共衛生行動計劃。[18]歐洲也成立了抗生素耐藥性監測研究小組(ESCMID Study Group for Antimicrobial Resistance Surveillance，ESGARS)，探討耐藥性監測技術的多樣性，審查耐藥性數據，建立監測項目網絡之間的聯系。[10]2005年第58屆世界衛生大會通過了對《國際衛生條例》的修訂，要求WHO和會員國加強合作，增加在發展中國家的抗生素耐藥監測資源。[19]基于此，發展中國家也逐漸開展了本國的治理行動。2003年，泰國在成功控制SARS傳播的基礎上，通過政府的支持，于2004年建立了國家抗生素耐藥性監測中心和食品生產動物抗生素耐藥性監測中心。[20]中國為應對日益嚴重的抗生素耐藥性問題，在2004年發布了在臨床實踐中使用抗菌藥物的指南，旨在指導抗生素使用和禁止向沒有處方的患者銷售抗生素。[21-22]

(2)全球治理向多領域拓展。這一階段，除了監測措施外，對抗生素耐藥性的治理行動開始拓寬，跨領域跨區域合作日益頻繁，同時世界范圍內開始重視社會和公眾的參與。其中比較有代表性的行動是歐洲疾病預防與控制中心指定2008年11月18日為歐洲抗生素意識日(European Antibiotic Awareness Day，EAAD)，并在每年的這一天舉辦宣傳活動，抗生素意識日使全歐洲的社會公眾對預防感染和合理使用抗生素的必要性有了更廣泛的認識。[23]此外，FAO、WHO和OIE開展了衛生、農業、畜牧業的聯合治理行動，其中于2007年聯合發布的一項重要的抗生素聯合分類，目的就是在動物衛生需求和公共衛生考慮之間找到適當的平衡。[24]

2.2.3 第三階段：全面覆蓋階段(2011年至今)

2015年，第68屆世界衛生大會通過了抗生素耐藥性全球行動計劃(Global Action Plan，GAP)，概述了在“One Health”框架下多個部門聯合開展抗生素耐藥的治理行動的主要目標，并要求會員國在兩年內制定各自的國家行動計劃[29]。這代表抗生素耐藥治理開啟跨地域、跨部門的全面治理階段，其特點包括：

(1)重要政策報告引起全世界關注。近十年間，國際組織和世界各國紛紛發布了針對抗生素耐藥問題的政策報告，這些報告的發布使越來越多的國家，特別是發展中國家對抗生素耐藥性問題有了更清楚地了解，并深刻意識到了其嚴重性。2014年5月，WHO發表了“抗生素耐藥性：全球監測報告” 和“抗生素耐藥性全球地圖”，并警示說“后抗生素”時代可能很快就會成為現實。[25-26]同年12月，英國政府委任經濟學家吉姆奧尼爾組織撰寫并出版的報告《抗生素耐藥性：應對一場衛生和國家財富的危機》，是其根據2013年的“五年戰略規劃”發表的抗生素耐藥性的年度進展和實施報告。這份報告預計未來35年內，將有3億人死于抗菌素耐藥性且將給世界經濟帶來災難性的打擊。[27]

(2)最高政治層面聚焦抗生素耐藥問題。全球化的加速使得抗生素耐藥性問題愈加嚴峻，區域性的治理行動無法真正解決這一問題，幾次國際會議將抗生素耐藥問題提升到了新的政治高度。2016年的杭州G20以及2017年德國漢堡G20峰會，均指出抗生素不僅嚴重危害公眾健康，同時對經濟和社會發展均產生不利影響。此外，在WHO等國際組織及各類民間組織的推動下，抗生素耐藥的議題被推至聯合國。2016年9月21日，聯合國第71屆大會第四次會議上提出“解決這個迫在眉睫的全球性挑戰：抗生素耐藥性”。世界各國領導人在這次會議上簽署了宣言，承諾要解決抗生素耐藥性問題并制定國家行動計劃[28]，這是歷史上第四次針對健康問題召開的高級別會議。

(3)多國參與下的全面治理。此階段，多數發展中國家制定了本國的全面治理計劃并積極參與到全球治理行動中。印度、南非、越南、菲律賓等國在GAP發布后紛紛設立了國家監測機構，收集、跟蹤和報告抗生素耐藥的趨勢。[29]其中南非于2014年發布了“抗生素耐藥性國家戰略框架”，截至2017年，非洲地區已有47個國家實施了“對抗抗生素耐藥性的一攬子計劃”。[30]2016年，中國14部委聯合發布了《遏制細菌耐藥國家行動計劃(2016—2020年)》[31]，旨在從國家層面多個領域開展有效遏制細菌耐藥的行動。2014年中國舉辦了“One Health”國際研討會，來自7個國家的200多名國際代表共同討論了“人畜共患病、食品安全、環境科學和抗生素耐藥性”問題。該會議不僅建立了“One Health”的官方網站，同時也為抗生素耐藥治理的國際合作提供了平臺。[32]

3 討論

3.1 抗生素耐藥性全球治理不同階段的特點和原因

抗生素耐藥問題全球治理的第一個階段是20世紀80—90年代的萌芽階段。從20世紀50年代初開始頻繁報道醫院發生的耐青霉素葡萄球菌感染[33-34]，到80年代初耐多藥金葡菌成為導致院內感染的主要因素[35-37]，耐藥菌在醫院的傳播開始引起WHO等國際組織以及歐美等發達國家關注。同期，新抗生素的出現也越來越少，人們逐漸意識到僅靠發現和研發新抗生素不能解決抗生素耐藥的問題。因此，在這一階段國際上主要采取了以發達國家為主導、針對醫院、以監測為主要手段的治理策略。

21世紀以來，全球化使世界各國的關系越來越緊密，商貿、旅游的日益頻繁使抗生素耐藥性的危害日益凸顯，同時農業上抗生素濫用越嚴重，以對醫院監測為主的治理策略難以控制抗生素耐藥問題。因此全球治理進入了第二階段，即從21世紀初到2010年的快速發展階段，治理策略從以耐藥監測為主轉變為多領域共同治理。此階段基于WHO遏制抗生素耐藥性全球戰略，各國的抗生素耐藥性治理有了方向，發展中國家也逐漸參與到全球治理行動中，治理行動逐漸向多地區多領域拓展。

第三階段為全面覆蓋階段，越來越多的國家積極參與到抗生素耐藥的全球治理中，聯合國和各政治論壇的關注和重視將抗生素耐藥問題提高到政治高度，各權威機構和領域的專家學者的政策報告引起全世界的關注，WHO出臺了指導各國家開展全面治理行動的方案。越來越多的國家開始制定計劃并采取嚴格的措施來控制、預防和監控抗生素耐藥性，抗生素耐藥性治理進入全球行動階段。

3.2 抗生素耐藥性全球治理對我國的借鑒意義

3.2.1 多領域協同治理抗生素耐藥性

目前中國抗生素耐藥性的治理主要由國家衛健委醫政醫管局牽頭，其工作重心主要在醫院，很少涉及其他領域。但縱觀國際越來越多的有效措施都是聯合衛生、食品、農業、環境等多個領域共同開展。因此，我國政府和各領域專家學者應在國家行動計劃的帶動下，積極開展跨領域跨部門的合作。比如可制定全鏈條的監測計劃，農業部負責監測動物使用及耐藥情況，疾控中心監測人類的使用和耐藥情況，環境部監測水和土壤中抗生素殘留以及耐藥情況等，并建立數據平臺共享各部門監測數據。

3.2.2 以更加積極主動的姿態參與全球治理

任何國家都難以單獨應對抗生素耐藥性問題，因此，下一步中國應主動加入全球抗生素耐藥監測系統(Global antimicrobial resistance surveillance system, GLASS)，逐步與國際分享現有的耐藥數據，實時參與和關注全球監測工作。此外，與其他國家開展研究合作。

3.2.3 提高社會公眾對抗生素耐藥性的重視

我國從21世紀初已經開始關注抗生素耐藥問題，但側重于臨床實踐，然而抗生素耐藥性的發展影響每一個人，因此社會各界和公眾都可以為遏制抗生素耐藥性的發展做出貢獻。我國政府和可以參考歐洲抗生素意識日，每年選取一天集中開展抗生素使用和耐藥現狀的宣傳活動，加強公眾對抗生素耐藥性問題的了解，有針對性的對不同人群進行抗生素耐藥性知識宣傳，使公眾自覺參與到抗生素耐藥治理行動中。

作者聲明本文無實際或潛在的利益沖突。