胃類癌44例臨床病理與預后分析

溫 偉 蘇 賡

我院2001年1月至2011年12月收治的44例胃類癌患者的臨床資料及病理特征結合文獻進行回顧性分析,探討其生物學特性、診斷、治療及預后關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集廣西壯族自治區民族醫院病理科2001年1月至2011年12月收治的胃類癌患者44例，所有患者均行內鏡下粘膜切除術或胃癌根治術，術后均經病理科確診為胃類癌。回顧分析其臨床特征，診斷、治療及結果。其中男性21例，女性23例。年齡27～66歲，中位年齡50歲。腫瘤直徑1.2～6.5 cm(中位直徑約為2 cm)；腫瘤分型：根據Rindi提出的胃類癌分型標準[1]，結合患者臨床及鏡下特點腫瘤分為三型(Ⅰ型，與自身免疫性慢性萎縮性胃炎有關(A-CAC)；Ⅱ型，與多發性內分泌腫瘤Ⅰ型(MEN-1)和Zollinger-Ellison綜合征有關(ZES)；Ⅲ型，散發性分布，與高胃泌素血癥或A-CAC無關)：Ⅰ型的病例24例，Ⅱ～Ⅲ期的病例20例；術后病理提示腫瘤局限于粘膜、粘膜下層的23例，侵及肌層的18例、外膜3例；腫瘤外觀息肉樣26例，潰瘍型18例；5年內存活29例，死亡15例。

1.2 方法

44例胃類癌患者的病史被重新復習,所有病例均行病理HE染色和免疫組化染色，免疫組化蛋白檢測結果判定：NSE、CgA、WIF-1陽性細胞表現為細胞質內出現棕黃色顆粒，FOXM1陽性信號主要定位于細胞胞質中，少量位于細胞核，呈現棕黃色顆粒，瘤細胞無棕色顆粒者為陰性，相應的所有病理切片由兩名病理科醫師復查。手術方式選擇：腫瘤局限于粘膜層及粘膜下層以內的選擇內鏡下粘膜下切除并保證2 cm的安全切緣,腫瘤侵犯肌層及外膜時行胃癌根治術。

1.3 隨訪

采用電話、門診復查等方式，隨訪至2016年12月，隨訪12個至60個月。全部患者出院后隨訪，并以5年生存率作為反映預后的指標。

1.4 統計學方法

應用SPSS 18.0統計軟件對所得數據進行進行學統計分析，組間數據用χ2檢驗或確切概率法，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 臨床特點

胃類癌是1種罕見的消化道腫瘤，其預后是高度多變性的，范圍從緩慢生長的良性病變到廣泛轉移擴散的惡性腫瘤均可見。因為胃類癌的特殊解剖部位及缺乏特異性的癥狀，因此根據臨床表現診斷十分困難。多數類癌表現為粘膜和粘膜下層的息肉樣突起，表面光滑，實性，邊界清楚。較大的腫瘤可累及胃壁全層，偶有中心潰瘍，切面呈黃灰色。

2.2 病理結果

全部組織行HE染色和免疫組化檢查，44例胃類癌組織中NSE和CgA陽性率均為100%。44例胃類癌組織中WIF-1陽性表達者17例 (38.63%)；44例胃類癌組織中FOXM1 陽性表達者26例(59.09%) WIF-1和FOXM1的表達與患者性別、年齡、腫瘤大小和腫瘤外觀不相關(P>0.05)，而與腫瘤分期，腫瘤浸潤深度及5年生存率相關(P<0.05)，見表1。

表1 WIF-1和FOXM1表達與胃類癌臨床病理特征的關系(例，%)

3 討論

胃類癌的早期診斷十分必要。國內對該疾病的報道較少，因此正確認識胃類癌的臨床診斷和病理特點有助于提高胃類癌的診治水平。典型類癌由小而一致的多邊形或立方形細胞構成，細胞核規則，圓形或卵圓形，核分裂罕見，這些細胞常為混合性生長，細胞排列成巢狀或小梁狀，免疫組化提示神經元特異性烯醇酶(NSE)和嗜鉻素A(CgA)陽性。胃類癌的病理分型非常重要，因為胃類癌Ⅱ～Ⅲ型的特點是，生長方式更具有浸潤性，包括明顯侵犯血管和出現壞死區，以后較差。免疫組化標記蛋白NSE和CgA經常被用來幫助確診[2]，本研究中免疫組化示NSE和CGA陽性率均為100%，免疫組化標記蛋白NSE和CgA對胃類癌的早期診斷起到重要作用。

盡管目前有手術、放療、化療或綜合治療措施，但仍不能根治胃類癌，因此闡明胃類癌發生和發展侵襲的分子病理機制，進而尋求其他有效治療途徑已成為普外科的前沿課題之一。而通過免疫組化檢測胃類癌組織中的WIF-1和FOXM1的表達情況來推測預后是1種簡單易行的方式。Wnt信號轉導通路是1條在生物進化中極為保守的通路，調控機體的許多生命過程。WIF-1是1種保守進化型蛋白，位于12q14，擁有379個氨基酸殘基，作為Wnt信號通路拮抗劑可以直接結合Wnt蛋白而抑制Wnt信號傳導。實驗表明，WIF-1刺激下β-catenin mRNA蛋白表達量均降低[3-4]。隨著WIF-1濃度的增加，β-catenin mRNA、蛋白表達抑制作用更明顯。臨床研究表明 WIF-1 基因甲基化而導致基因沉默就會影響其對 Wnt 活動的抑制作用，促進了腫瘤的發生和發展，而 WIF-1功能恢復后即可達到抑制 Wnt 通路和組織腫瘤發生和進展的效果，Batra等[5]研究認為在惡性胸膜間皮瘤也存在因WIF-1基因的過度甲基化而導致的WIF-1基因表達下降。本研究發現WIF-1在胃類癌的表達與病人性別、年齡、腫瘤大小和腫瘤外觀不相關(P>0.05)，而與腫瘤分期，腫瘤浸潤深度及5年生存率相關，差別具有顯著性(P<0.05)。因此，我們可以預測 WIF-1 在抑制腫瘤發生的過程中起著重要的作用，而其對于Wnt信號轉導通路的抑制作用，可能會使其成為腫瘤分子治療的新靶點，有效地預防和治療腫瘤。

FOXM1是Fox轉錄因子家族中的一員，特異性表達于增殖期細胞中，在細胞分化終末時消失。FOXM1與細胞生長關系密切，主要通過抑制細胞周期素依賴性激酶抑制劑介導細胞增殖，還參與生長激素介導的細胞增殖。目前研究表明，FOXM1在多種惡性腫瘤細胞中高表達，與腫瘤的發生、發展密切相關，可能是多種腫瘤細胞增殖所必需的1種原癌基因[6-7]。研究證明，FOXM1在多種惡性腫瘤組織中均存在高表達，且FOXM1高表達的腫瘤往往呈低分化、惡性程度高、易轉移，臨床預后差，提示FOXM1與腫瘤的發生、發展密切相關。FOXM1在維持細胞增殖與凋亡動態平衡中發揮著重要作用[8]。本研究中FOXM1高表達患者具有較差的腫瘤分級，較強的侵襲性級較低的生存率，這與Okada等[9]以FOXM1蛋白在胃癌中的研究結果類似。推測可能是胃類癌中FOXM1的功能缺失使得細胞分化受到抑制，最終導致了分化不良細胞的惡性轉變。

綜上所述，胃類癌是消化道腫瘤的特殊類型，臨床上具有低度惡性和復發轉移潛能，免疫組化檢查胃類癌細胞常為CgA、NSE陽性；WIF-1和FOXM1蛋白表達與腫瘤腫瘤分期、浸潤深度是影響預后的重要因素； WIF-1表達的降低和FOXM1的高表達影響胃類癌的5年生存率，檢測 WIF-1、FOXM1的表達對胃類癌判斷預后及篩選高危患者有重要意義。