局部晚期腸癌患者術(shù)后卡培他濱單藥維持治療的臨床觀(guān)察

周文星 張 文 宋 超 戴發(fā)祥

結(jié)直腸癌是我國(guó)常見(jiàn)的消化道腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均居我國(guó)全部惡性腫瘤中的第5位[1]，其中結(jié)腸癌的發(fā)病率有不斷上升的趨勢(shì)，大部分患者確診時(shí)腫瘤已處于中晚期。對(duì)于局部晚期結(jié)直腸癌患者，最有效的治療手段是規(guī)范的外科根治術(shù)及術(shù)后6個(gè)月的輔助化療[2]。盡管如此，Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率仍高達(dá)30%～40%[3]，而發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的腸癌患者的5年生存率僅約19%[4]。因此，對(duì)于局部晚期腸癌患者，在標(biāo)準(zhǔn)輔助化療結(jié)束后，是隨訪(fǎng)觀(guān)察至腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移后再行治療，還是選擇一種療效確切且低毒性的口服化療單藥以進(jìn)行術(shù)后療效鞏固，以期減少術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)無(wú)病生存期(DFS，disease free survival)，是個(gè)值得探索的問(wèn)題。目前研究表明，卡培他濱在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的維持治療中療效確切，能顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progress free survival，PFS)，且耐受性好[5]。基于此，本研究對(duì)Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療后繼續(xù)使用卡培他濱維持治療的臨床效果及耐受性進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2010年1月至2013年6月我院收治的結(jié)直腸癌患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為維持治療組和觀(guān)察組，各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理確診為Ⅲ期結(jié)直腸癌；②術(shù)后完成6個(gè)月的以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的輔助化療，且未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移；③體力狀況(performance status，PS)評(píng)分<3分；④年齡18～70歲；⑤良好的心、肝腎功能，能耐受化療；⑥簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)；②合并嚴(yán)重臟器功能不全等難以耐受化療的情況；③輔助化療階段已出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。2組病例一般資料的情況見(jiàn)表1，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 2組基線(xiàn)情況比較(例，%)

1.2 治療方法

維持治療組：末次輔助化療3周后開(kāi)始行維持治療，方案為口服卡培他濱1 000 mg/m2，2次/天，連續(xù)給藥14 d，21 d為1個(gè)療程，直至腫瘤進(jìn)展或不能耐受副作用方終止治療。給藥期間針對(duì)不良反應(yīng)情況給予護(hù)胃、止嘔、護(hù)肝護(hù)腎、處理骨髓抑制等對(duì)癥治療。觀(guān)察組則在輔助化療后進(jìn)入隨訪(fǎng)階段，作為對(duì)照。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

①生存事件：觀(guān)察2組的3年DFS(術(shù)后開(kāi)始治療至腫瘤首次出現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移或任何原因?qū)е率茉囌咚劳龅臅r(shí)間)及5年OS(術(shù)后開(kāi)始治療至任何原因?qū)е率茉囌咚劳龅臅r(shí)間)；②不良反應(yīng)：治療期間對(duì)維持治療組患者出現(xiàn)的化療不良反應(yīng)按NCI-CT-CAE 3.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 隨訪(fǎng)

進(jìn)行為期5年的隨訪(fǎng)，末次隨訪(fǎng)時(shí)間為2018年7月1日，隨訪(fǎng)終點(diǎn)為患者死亡為止或至隨訪(fǎng)截止的時(shí)間為止。其中輔助治療組在化療前均應(yīng)行體格檢查、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查，每行3個(gè)化療周期后行CT等影像學(xué)檢查[2]，患者術(shù)后前2年應(yīng)每3個(gè)月復(fù)查腫瘤標(biāo)志物，然后每半年1次至滿(mǎn)5年，5年后則每年復(fù)查1次；術(shù)后前2年每半年復(fù)查CT或MR，此后每年1次共5年；術(shù)后1年內(nèi)行腸鏡檢查。根據(jù)檢查情況調(diào)整復(fù)查時(shí)間或治療方案。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，使用Kaplan-Meier分析比較組間患者生存情況。

2 結(jié)果

2.1 2組生存情況的比較

至3年期的隨訪(fǎng)，維持治療組有9例(30.0%)發(fā)生復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移或死亡，觀(guān)察組16例(53.3%)發(fā)生復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移或死亡。采用Kaplan-Meier分析法比較2組治療方案與DFS的關(guān)系，Log-rank檢驗(yàn)2組患者DFS的差別，結(jié)果顯示維持治療組和觀(guān)察組的3年無(wú)瘤生存率分別為70.0%(21/30)和46.7%(14/30)(HR=0.442，95%CI：0.195～1.002，P=0.042)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，維持治療較定期觀(guān)察可降低患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。至5年期的隨訪(fǎng)，維持組有12例(40.0%)患者死亡，觀(guān)察組19例(63.3%)死亡。生存分析顯示維持治療組和觀(guān)察組的5年總生存率分別為60.0%(18/30)和36.7%(11/30)(HR=0.482，95%CI：0.234～0.996，P=0.041)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，維持治療較定期觀(guān)察可降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 不良反應(yīng)

卡培他濱最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、腹瀉、手足綜合征、口腔黏膜炎及骨髓抑制，尤以手足綜合征最為常見(jiàn)。本研究納入的30例卡培他濱單藥維持化療的患者，所發(fā)生不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)非常少見(jiàn)。2例患者因Ⅱ度手足綜合征口服化療6周期后要求停止化療，1例患者因Ⅲ度消化道反應(yīng)口服化療8周期后停止化療。余患者予對(duì)癥治療后不良反應(yīng)均可控制。說(shuō)明使用卡培他濱單藥化療的不良反應(yīng)相對(duì)較輕，耐受性好，安全性良好。見(jiàn)表2。

表2 維持治療組不良反應(yīng)情況/例

3 討論

Ⅲ期結(jié)直腸癌在所有腸癌中的占比較高，根治性外科術(shù)后行輔助化療是其標(biāo)準(zhǔn)治療模式，且已明確可減少?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高總生存率。盡管如此，其術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍較高，尤其是術(shù)前存在腸梗阻、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量較多的患者的術(shù)后生存預(yù)后更差[6-7]。研究顯示，對(duì)于局部晚期結(jié)直腸癌患者，術(shù)前行新輔助放化療可提高R0切除率、改善患者術(shù)后生存[8-9]，但標(biāo)準(zhǔn)治療結(jié)束后的觀(guān)察時(shí)間內(nèi)仍有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究對(duì)高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后輔助化療后繼續(xù)進(jìn)行鞏固化療，以期探討低毒的口服化療單藥維持治療是否可以改善患者的生存預(yù)后。

氟尿嘧啶+亞葉酸鈣、奧沙利鉑、卡培他濱的單藥或聯(lián)合用藥是Ⅲ期腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案，伊立替康或靶向藥物目前不推薦在輔助化療中使用[2]。奧沙利鉑因劑量限制性毒性無(wú)法長(zhǎng)期使用，而氟尿嘧啶+亞葉酸鈣為靜脈用藥，臨床使用相對(duì)不便，患者的依從性較差。卡培他濱是口服氟尿嘧啶類(lèi)化療藥，與靜脈5-FU化療療效相當(dāng)且使用更方便，已廣泛應(yīng)用于消化道腫瘤的治療，因此選用卡培他濱進(jìn)行維持治療給藥方便且高效、安全、耐受性好。既往臨床研究曾提出“完全無(wú)化療間期”的觀(guān)點(diǎn)[10]，卡培他濱亦越來(lái)越廣泛地以常規(guī)給藥或節(jié)拍化療的方式應(yīng)用于聯(lián)合化療后的維持治療，且患者獲益明顯[11]。Hong等[12]研究顯示Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療后替吉奧維持治療可顯著延長(zhǎng)患者的3年DFS；國(guó)內(nèi)數(shù)項(xiàng)研究[13]顯示Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療后卡培他濱維持治療可顯著改善患者的生存預(yù)后。為探索卡培他濱在腸癌輔助化療后的維持治療效果，故設(shè)計(jì)此研究。

本研究結(jié)果顯示，Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療后采用卡培他濱維持治療，與同期未維持治療的觀(guān)察組相比，3年DFS分別為70.0%和46.7%，5年OS分別為60.0%和36.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。維持治療組的常見(jiàn)不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，對(duì)癥治療后可好轉(zhuǎn)。說(shuō)明Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療后采用卡培他濱維持治療能明顯減少患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高生存率，且低毒安全、耐受性好。但由于本研究的樣本量較小，未對(duì)維持治療組臨床獲益的可能因素進(jìn)行分層分析，仍有待將來(lái)大樣本多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)術(shù)后維持治療的獲益。

綜上所述，Ⅲ期結(jié)直腸癌患者輔助化療后卡培他濱單藥維持治療可改善患者的DFS和OS，且耐受性好，有望成為結(jié)直腸癌術(shù)后的治療策略之一。