基于代謝組學探討逍遙散抗抑郁癥的作用機制

肖潔

摘要：逍遙散針對抑郁癥的治療具有明確的作用。但是關于逍遙散治療抑郁癥方面的療程、永用藥量以及處方，仍舊存在很大的不確定性。基于這一情況，本文使用代謝組學的方法，對逍遙散治療抑郁癥的成效及作用機理進行研究。研究發現，逍遙散在抗抑郁癥方面具有顯著療效，通過代謝組學的研究方法發現，抑郁癥患者的代謝機制受到了干擾抑制，抑郁癥患者血漿內的一些內源性代謝物產物發生了異常變化，而在逍遙散干預下逐漸回調。

關鍵詞：抑郁癥;逍遙散;作用機制;療效

前言：抑郁癥以情緒低落為主要臨床，表現具有發病幾率高、病情反復、致殘致死幾率高等問題，已經被世界衛生組織列為世界重大危害疾病，并且預測2020年，抑郁癥將會成為第二大視界重大危害疾病。逍遙散作為舒肝解郁的經典名方，經過長時間的臨床研究和大量的藥理研究，均表明逍遙散對于抑郁癥的治療具有明確的作用。但是關于逍遙散治療抑郁癥方面的療程、永用藥量以及處方，仍舊存在很大的不確定性。文使用代謝組學的方法，對逍遙散治療抑郁癥的成效及作用機理進行研究。將代謝組學引入中醫醫學理論，分析逍遙散在治療抑郁癥方面的效果，可以使逍遙散的治療效果更為直觀明確，同時還能夠根據代謝組學的具體數據分析其在治療抑郁癥方面的作用機制。

1 逍遙散配置與實驗樣本選擇

逍遙散是具有確切抗抑郁作用的經典名方，出自《太平惠民和劑局方》，該方由柴胡、當歸、白芍、白術、獲荃、甘草、生姜、薄荷組成。

研究開始前，運用代謝組學技術對逍遙散抗抑郁作用最佳劑量進行藥效篩選，篩選出SD大鼠逍遙散的最佳給藥劑量是46.3g/kg，換算成臨床上人的日用劑量（原處方生藥材比例），約為370g。確定逍遙散配方飲片組成：柴胡、當歸、白芍、（炒）白術、獲菩各60g，生姜、薄荷各20g，（炙）甘草30g。

入組標準：根據《中國精神疾病分類及診斷標準》（CCMD-3）診斷標準診斷為單次或反復抑郁發作的患者;17分≤基線時的HADE 17項評分<24分;同時參考中華人民共和國中醫藥行業標準《中醫病證診斷療效標準》及參考有關抑郁癥的文獻，由本課題組中醫專家制定逍遙散類方《中醫證候量表》，該量表14項評分≥24分;年齡18-65歲;抑郁癥狀至少1個月;經XX醫科大學第一附屬醫院倫理委員會同意，所有患者均簽署書面知情同意書。排除標準：雙相障礙抑郁發作者;伴精神病性癥狀者;HAMD自殺條目評分≥3分者;妊娠期、哺乳期或計劃在試驗期間妊娠期間妊娠的婦女;有癲痛病史者;一年內使用過抗抑郁藥物者;篩選前一個月內參加過其他藥物臨床試驗者;具有嚴重的不穩定的軀體疾病者;一年內有符合診斷標準的酒精和藥物濫用或依賴者。

2 基于血漿代謝組學的逍遙散抗抑郁癥療效與機制研究

血液作為人體代謝的媒介，能提供實時純凈的生物信息，因此，血液代謝組學研究是可靠的、必不可少的。作為一種高度平衡的生物體系，血液中的物質種類、含量相對穩定，若種類發生增減或某種成分的含量發生異常，可能意味著某個特定的生理病理出現異常，或組織、器官發生代謝障礙。所以，血液中代謝物的含量檢測在臨床診斷、生理病理等研究中具有非常重要的作用。

治療組：治療期間依從性較好的14例受試者的血漿樣本。

健康對照組：根據與治療組受試者年齡、性別等相當條件選取了14例健康志愿者的血漿樣本，其中女性10人，男性4人，年齡49.6±6.8，HAMD評分20.7±2.1。

治療組受試者要求在治療前及8周治療后分別使用含有肝素鈉的真空采血管采集5ml靜脈血，使用NMR代謝組學方法完成數據采集。

研究發現，抑郁癥患者的血漿代謝輪廓在抑郁癥的干擾下發生了顯著的變化，與健康對照組相比，抑郁癥患者具有較低水平的氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸、擷氨酸、丙氨酸、谷氨酸），其他代謝產物（β-羖輕基丁酸、丙酮酸、檸檬酸、肌醉、氧化三甲胺）和較高水平的乳酸、N-乙酞糖蛋白[1]。這些代謝產物參與多種生化過程，表明由于抑郁癥影響引起了相應的生化變化[2]。

為確定逍遙散是否對抑郁癥患者代謝輪廓產生了影響，對抑郁癥患者治療前后NMR圖譜進行PLS-DA分析，發現表抑郁癥患者的血漿代謝輪廓經過逍遙散治療發生了顯著的變化。最終確定一共有11種代謝標志物的濃度發生了回調，其中包括纈氨酸、異亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、谷氨酸5種氨基酸和其他代謝產物（β-羖輕基丁酸、丙酮酸、檸檬酸、肌醉、TMAO）顯著增加及乳酸水平顯著下降。

研究結果發現，12個內源性代謝標志物物受抑郁癥影響發生了顯著變化，包括氨基酸、有機酸和脂類等，而這些代謝標志物變化同樣引起了相關聯的代謝途徑變化，而逍遙散對抑郁狀態引起的代謝變化起到了很好地調節作用[3]。

與健康對照組相比，支鏈氨基酸在患者體內濃度明顯降低。而支鏈氨基酸作為氨基酸供體可以快速跨越血腦屏障在腦內合成谷氨酸。谷氨酸在抑郁癥患者體內顯著降低，其合成的減少可能導致抑郁行為的發生[4]。因此，支鏈氨基酸和谷氨酸代謝異常是導致抑郁發生的可能性。

乳酸是葡萄糖在厭氧條件下代謝的最終產物。抑郁癥患者的血漿中乳酸水平增加表明葡萄糖代謝（糖酵解和葡萄糖氧化途徑）受到抑。這種抑制作用可能是與厭氧細胞呼吸相關的，這是一個能量代謝過程，此時表明代謝能力出現下降。

丙氨酸、丙酮酸和檸檬酸水平在抑郁癥患者體內是顯著下降的。據推測，谷氨酸通過谷氨酸脫氫酶轉化成α-酮戊二酸，丙氨酸通過轉氨基作用轉化為丙酮酸。丙酮酸是糖酵解的最終產物，它可以通過丙酮酸脫氫酶復合物進一步轉化成乙酞輔酶A，進一步進入TCA循環。另外，抑郁癥患者體內肌配降低也導致了能量不足。

酮體是脂肪酸代謝的中間體，對中樞神經系統提供保護作用。β-羖輕基丁酸是一種很重要的酮體，它在抑郁癥患者血漿中濃度的下降表明肝郁狀態下能量代謝紊亂。

結論

研究發現，逍遙散在抗抑郁癥方面具有顯著療效，通過代謝組學的研究方法發現，抑郁癥患者的代謝機制受到了干擾抑制，抑郁癥患者血漿內的一些內源性代謝物產物發生了異常變化，而在逍遙散干預下逐漸回調。

參考文獻：

[1] 仵倚，章新友，李政，齊城成，周小玲，談榮珍.逍遙散聯合西藥治療抑郁癥療效的Meta分析[J].中醫藥導報，2017，23（10）：58-65.

[2] 許二平，王偉杰，苗明三，尚立芝，王新志.丹梔逍遙散聯合氟西汀治療中風后抑郁癥200例[J].河南中醫，2017，37（01）：79-81.

[3] 龔勝蘭，富文俊，黃彬青，孫繁鑫，桂丹，虢周科.抑郁癥海馬神經可塑性損傷機制探討及丹梔逍遙散調控作用的研究進展[J].遼寧中醫雜志，2016，43（03）：663-666.

[4] 張海文.丹梔逍遙散加味治療抑郁癥30例臨床觀察[J].中醫臨床研究，2015，7（28）：117-118.