祛瘀新生對骨質疏松臨床治療研究

張永忠 李建國 謝興文

摘要：骨質疏松OP）為世界關注的公共健康問題，已被世界衛生組織列為三大老年性疾病之一。隨著社會人口老齡化速率加快，已嚴重威脅人類健康。隨著中醫藥防治OP研究的不斷深入，發現中醫藥防治OP具有廣泛的開發前景。近年研究發現，活血化瘀類藥物在治療OP中效果確切。本文就基于“祛瘀新生”對OP臨床治療進行總結分析，為中醫臨床治療OP提供思維模式與診療方法。

關鍵詞：祛瘀新生;骨質疏松;中醫治療

國家中醫藥管理局中醫臨床研究基地業務建設科研專項（JDZX2015080）

作者簡介：張永忠，男，1972.7—，甘肅天水人，本科學歷，副主任醫師，研究方向：中醫骨病臨床治療與發病機制，中醫治療慢性疼痛病研究。804492868@qq .com。電話：13919399168

通信作者：謝興文，男，1972.2—，博士研究生，主任醫師，博士生導師，研究方向：中醫藥防治骨傷科疾病，E-mail：827975272@qq.com 。甘肅天水人

祛瘀生新是指調理與血液相關肝、心、脾、肺、腎系統功能，通過去除瘀血病理產物，疏通經絡、使血循經脈、去陳出新，使血循常道、經脈通利的一種陰陽平衡狀態。骨質疏松（Osteoporosis，OP）是種以骨痛及易于并發骨折為臨床特點的全身代謝性骨病^[1]。我國50歲以上人口群OP患病率高達13.2%，且OP性髖部骨折致殘率及致死率逐漸增加^[2-3]，研究表明至2030年我國治療OP及OP性骨折的相關花費將高達600萬美元^[4]。隨著近年來中醫藥對其病因病機的認識及臨床治療研究不斷深入，中醫藥彰顯出無可比擬的獨特優勢，本文基于歷代典籍及現代研究，分析“瘀血”理論與OP發病機理及臨床治療效果，為今后中醫藥認識OP的發病機理研究及辯證施治提供借鑒參考。

1祛瘀新生論治OP經典理論依據

中醫將OP歸屬于“骨痿”“骨痹”等。《素問·痿論篇》云：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿”，認為“骨枯髓減”為其發病的基本。《素問·調經論》曰：“血氣不和，百病乃變化而生”，《靈樞·營衛生會》記載：“老者之氣血衰，其肌肉枯，氣道澀”，《景岳全書》云：“凡人之氣血猶如源泉也，……，虛則無有不滯者”，老齡人氣血虧虛，脈道滯塞，經絡中形成推蕩不盡之瘀血，阻礙新血的生成及流通，最終“瘀血”形成，進而阻滯水谷精微全身的輸布，則臟腑經絡骨骼失養，病發“骨痿”。中醫認為基本病機為“腎虛為本，瘀血為標”，瘀血為OP發病的重要因素。《讀醫隨筆》云：“經絡之中，必有推蕩不盡之瘀血，若不驅除，新生之血不能流通，甚有傳為勞損者”，《血證論》曰：“瘀血在經絡臟腑之間，則周身作痛，…所謂痛則不通也”，指出瘀血阻滯氣血運行，則骨枯髓空而繼發骨痿。王清任認為“諸痹證疼痛”定有瘀血，葉天士強調“痛為脈中氣血不和也”，OP以“瘀血”為病理基礎，則表現全身骨痛臨床特點，符合血瘀疼痛的特點^[5]。《靈樞·本藏篇》記載“血和則經脈流行，營復陰陽，筋骨勁強，關節清利矣”，表明氣血充盈則骨骼強健，營血運行的正常與否關系到筋骨關節的功能，古人云：“流水不腐，戶樞不蠹”，活血化瘀法治療OP臨床效果確切，能夠有效防治OP及降低OP性骨折發生。

2.瘀血現代研究與OP臨床治療

中醫瘀血與OP的發生發展關系密切，研究認為主要表現為瘀血對體內激素的分泌、細胞及相關因子、血管作用因子等影響，從而使血液流變及血液動力障礙，繼而發生OP。

2.1瘀血對雌激素水平影響

雌激素通過降低血栓水平、改善血脂濃度、促進血管活性物質及抗氧化等功能促進骨骼循環及抑制破骨分化^[6]，有效延緩OP的發生，隨著雌激素水平下降，血液出現“黏、濃、凝、聚”等血瘀改變，使得血中營養物質無法通過哈佛氏系統營養骨骼，從而發生或加重OP。眭承志等^[7]研究發現，雌激素水平變化，體內血液粘度、紅細胞剛性指數、血瘀量化評分及血管甲襞微循環評分亦發生相應的變化，之間存在著負相關。許閆嚴等^[8]研究發現，雌激素能夠通過促進OP性大鼠血清OPG及ALP及抑制TRAP-5b及RANKL蛋白表達，來增加BMD、骨礦物質及骨鈣。甘衛冬等^[9]指出，雌激素能夠促進一氧化（NO）及前列環素（PGI2）等因子與血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）及內皮素（ET）等因子的表達，來發揮防治OP的作用。苗翠娟^[10]研究發現，雌激素能夠通過增加BMD、E₂水平及促卵泡素來發揮治療PMOP的作用。朱書濤等^[11]發現雌激素通過調控骨組織中白細胞介素（IL-1β、IL-6）及腫瘤壞死因子（TNF-α）等因子，能夠有效的發揮防治OP的作用。這些研究理論對于臨床治療雌激素水平改變引發骨質疏松臨床治療奠定理論基礎，也為活血化瘀資料雌激素水平改變引發相關疾病提供了臨床治療思路。

2.2瘀血對血管內皮活性影響

骨細胞與血管內皮細胞間有著密切的聯系，內皮細胞能夠生成骨因子^[12]。Kusumbe等^[13]研究表明，富集于小鼠股骨及脛骨骺端和骨內膜血管H型內皮細胞與Runx2早期骨祖細胞及la型膠原蛋白成骨細胞具有良好相關性，同時由H型內皮細胞分泌的β轉化生長因子1（Tgfb1），β轉化生長因子3 （Tgfb3） ，血小板源性生長因子a （Pdgfa）， 血小板源性生長因子b （Pdgfb） 和成纖維細胞生長因子1 （Fgf1）等，能夠明顯的促進骨祖細胞增殖。Ramasamy等^[14]研究發現，血管內皮細胞及基因的破壞，導致骨血管形態及生長損害及成骨減少，使得骨細胞缺乏，骨量減少、骨小梁破壞及長骨縮短等。Shimizu等^[15]動物實驗發現，使用血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑對去勢大鼠BMD流失具有明顯的緩解作用，大鼠體內尿脫氧吡啶啉與抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）活性水平顯著下降，得出血管擴張能夠使局部骨骼破骨細胞活性降低，延緩OP的發生。Rajkumar等^[16]去卵巢大鼠實驗表明，骨組織血管內皮障礙導致OP的發生及骨折的延遲愈合，改善局部血液循環能夠延緩骨小梁變薄、斷裂，延緩OP的發生及促進骨折愈合。國外這些研究從血管內皮活性探索OP發病機制，與中醫血瘀發病機制基本上是一致的。

2.3血瘀對相關細胞及因子功能及活性影響

微循環障礙，抑制細胞活性氧，導致細胞及因子的功能改變，阻礙了細胞進行物質交換而繼發OP。研究發現^[17]，破骨細胞IL-1β、IL-6、TNF-α等因子通過OPG/RANK /RANKL系統促進成骨細胞及抑制破骨細胞活性來改善骨代謝，促使骨組織中破骨細胞數量增加，成骨細胞及骨小梁減少，最終導致OP的發生。王煥等^[18]研究發現，IL-6、TNF-α及CRP與OP呈負相關且均為OP發病的危險因素。高雷等^[19]研究發現，胰島素樣生長因子-1（IGF-1）與E₂呈顯著正相關，與BAP呈負相關。RANKL與BAP呈正相關，得出IGF-1、RANKL等通過影響E₂及BAP水平來改變骨代謝，從而導致PMOP的發生。沃曉磊等^[20]對OP性骨折患者血清研究發現，血清IL-1β，IL-6，TNF-α濃度均顯著升高，異常的血清炎性細胞因子表達可能與OP的發生有關。劉璐等^[21]對105例OP患者尿及血清檢測發現RANKL表達較健康人群顯著的增高，具有統計學意義（P<0.05）。董翠婷等^[22]研究表明，血清FGF23可能通過影響患者骨代謝來導致OP的發生。馮瀟雨等^[23]應用人成骨細胞刺激因子（OSF-1）皮下注射治療去卵巢OP大鼠效果顯著，能增加大鼠骨小梁體積、數量及改善骨小梁的結構。西醫學認為腎可以產生骨髓紅細胞，而中醫學認為腎主骨生髓，精血互生。這些研究從微觀系統研究闡釋了OP發生內在機制，進一步說明祛瘀生新法在臨床治療OP廣泛應用前景。

2.4血瘀與微循環障礙

OP患者骨小梁變薄、斷裂等造成骨內微小血管及血竇破裂引起骨內壓增高，影響血液流變及血液動力，進而影響骨的重建，發生或加重以骨痛為主的OP，形成瘀血-微循環障礙-瘀血的惡行循環^[24-25]，這是OP生理病理機制中微循環障礙發病機制，中醫從“祛瘀生新”理論改善瘀血的病理基礎，發揮防治OP的作用。任之強等^[26]等發現，血小板體積分配寬度（PDW）、平均血小板體積（MPV）、紅細胞體積分配寬（RDW-cv）、平均紅細胞體積（MCV）等瘀血指標與骨代謝、骨密度及P1NP均有顯著的相關性，瘀血能夠導致骨量丟失及骨代謝的異常，能夠加重或引發OP。閻曉霞等^[27]對99例OP患者研究發現，瘀血評分及RDW-cv水平成正相關，得出瘀血在OP及OP性疼痛的發生中十分關鍵。張金生等^[28]指出干細胞循環過程與結果與中醫“祛瘀生新”理論相吻合，活血化瘀類方藥能夠促進干細胞的增殖及分化，進而加速骨的形成，改善異常的骨代謝來防治OP的發生發展。一項對186例人群椎體腰椎微循環血流狀態研究發現，微循環灌注障礙能夠導致BMD流失加重，進而導致或加速OP的發生^[29]。血瘀是致病因素，但是血瘀導致瘀血發生時就會成為病理產物，去除病理產物就是去除瘀血，即所謂祛瘀生新，中醫也認為“初病在經，久病入絡”。祛瘀生新法與中醫治療OP活血祛瘀本質是一致的。

3.祛瘀生新法臨床應用

活血化瘀類中藥能夠通過改善血液循環，調節骨代謝及內皮素水平等發揮治療OP 的作用^[30]。田琳等^[31]對50例OP患者應用補腎活血方治療12周，發現患者中醫癥狀評分均及VAS 評分均顯著下降（P<0.01），中醫總有效率達到（78.26%），患者L1～4、左側股骨頸及Ward's區BMD有明顯上升趨勢，血清OC及OPG表達上升，β-CTX表達下降，肝腎功未見異常。翁天才等^[32]隨機將620例OP患者隨機分為觀察組和對照組各310例，分別予以養血固腎湯及葡萄糖酸鈣治療，結果治療組有效率（90.65%）顯著的高于對照組（51.94%），且堿性磷酸酶（AKP）、磷（P）、鈣（Ca）等指標的表達顯著的升高，與對照組比較具有統計學意義（P<0.05），譚志韻^[33]臨床研究得出與此相符的結果，認為養血固腎湯能夠緩解患者的臨床癥狀，發揮防治OP的作用。董全星等^[34]應用自擬益血強骨湯對氣血虧虛型OP患者治療，臨床總有效率高達（97.14%），患者的BMD水平亦顯著的增加，某些方面效果優于壯骨片，值得臨床推廣。陳天順等^[35]應用行氣活血消瘀止痛法治療OP性骨折患者，比較單純手術組患者，中藥能夠顯著的降低患者的VAS、ODI評分及提高JOA評分，差異具有顯著的統計學意義（P<0.01），同時縮短疼痛消失時間及腰部負重鍛煉的時間，差異具有統計學意義（P<0.01）。以上臨床研究以祛瘀生新法為理論指導依據，通過檢測OP患者臨床生化指標，以循證醫學基礎和轉化醫學思維驗證了祛瘀生新法治療OP臨床實踐基礎。

4.討論

祛瘀生新是由“去菀陳莝”法演變而來。《素問·湯液醪醴論》指出：“平治于權衡，去菀陳莝，……，開鬼門，潔凈府”。瘀血不僅會導致氣行不暢引發氣機失調，還會引發水液代謝紊亂，《金匱要略》指出：“血不利則為水”，這就說明瘀血致病的復雜性，同時也表明祛瘀生新在臨床具有廣泛應用價值。近年中醫藥治療OP研究發現血瘀與OP發病關系緊密，老年人氣血虧虛，血液呈現“濃、黏、凝、聚”病理狀態，通過祛瘀生新法可以改善“濃、黏、凝、聚”血液病理狀態，對于臨床治療OP具有指導意義，也是中醫治療老年性OP的重要理論依據。祛瘀生新法指導臨床治療效果顯著，但目前對瘀血導致OP發病的的作用機制尚不明確，今后當加大對瘀血導致發病的機制研究，明確發病機制中的相關作用細胞、因子及相關信號通路，為今后中藥靶向治療藥物的研發提供基礎，發揮中醫多層面，多靶點治療OP的獨特優勢，也為探索祛瘀生新法以治療OP為突破口，探索祛瘀生新法系統治療臨床骨病提供研究與臨床基礎和指導方法。

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