大青龍湯治療外寒內熱證型小兒哮喘的臨床效果以及對IgE、IL-4和TNF-α水平的影響

盧霞 高海光 渠述生

摘要 目的：探索大青龍湯治療外寒內熱證型小兒哮喘的臨床療效及機制。方法：選取2017年1月至2017年12月山東肥城礦業中心醫院兒科收治的外寒內熱型哮喘患兒118例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組59例。所有患兒均按照小兒哮喘西醫常規治療規范，予以抗感染、抗炎、及對癥治療。觀察組在常規治療基礎上，以大青龍湯為基礎方，根據患兒中醫兼證化裁治療。2組患兒均連續治療2周為1個療程，連續治療2個療程。2組患兒均于治療前、治療過程中每3 d、完成治療后由經驗豐富的中醫師對其中醫臨床癥狀嚴重程度進行量化分級，根據治療前后癥狀積分的變化判斷癥狀療效，統計臨床癥狀改善時間并進行比較;抽取2組患兒治療前、后的靜脈血檢測血清IgE、IL-4、TNF-α及動脈血氣指標（pH值、二氧化碳分壓、氧分壓、氧飽和度）并行組內治療前后、治療后組間比較。完成治療后評價2組患兒臨床療效并進行比較。觀察治療期間2組患者藥物不良反應發生率并進行比較。結果：1）2組患兒完成4周治療后，哮喘、咳嗽、胸悶、氣促癥狀積分均較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組（P<0.05），觀察組患兒哮喘、咳嗽、胸悶、氣促癥狀改善時間明顯較對照組短（P<0.05），各癥狀有效率均高于對照組（P<0.05）;2）2組患兒治療后血清IgE、IL-4、TNF-α均較治療前降低，且觀察組均低于對照組（P<0.05）;3）2組患兒治療后動脈血氣指標PCO2均低于治療前，且觀察組低于對照組，PO2、SatO2均高于治療前，且觀察組高于對照組（P<0.05）;4）完成治療后，觀察組患兒臨床總有效率明顯高于對照組患兒（P<0.05）;5）2組患兒治療過程中未收集到嚴重藥物不良反應，2組間的不良反應率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：大青龍湯治療外寒內熱型小兒哮喘可更好地降低患兒炎性反應狀態，提升患兒動脈血氧交換能力，從而快速改善患兒臨床癥狀，提升臨床治療療效，且安全，具有較高的臨床價值。

關鍵詞 外寒內熱型小兒哮喘;大青龍湯;中醫兼證;加減辨治;炎性反應狀態;血樣交換功能;臨床癥狀;安全性

Efficacy of Daqinglong Decoction on Children with Asthma of External Cold and Internal Heat Syndrome and Effects on Levels of IgE，IL-4 and TNF-α

Lu Xia，Gao Haigang，Qu Shusheng

（Department of Pediatrics，Feicheng Mining Central Hospital，Tai′an 271608，China）

Abstract Objective：To analyze the clinical effect of Daqinglong Decoction on infantile asthma with syndrome of external cold and internal heat.Methods：A total of 118 children with asthma of external cold and internal heat syndrome admitted to Feicheng Mining Central Hospital from January 2017 to December 2017 were selected as the subjects.According to the order number，they were randomly divided into a control group and an observation group，with 59 cases in each group.All the children were given anti-infection，anti-inflammation and symptomatic treatment according to the standard of western medicine treatment for infantile asthma.On the basis of conventional treatment，the observation group was treated with modification based on Daqinglong Decoction according to TCM syndromes in children.Two groups of children were treated for 2 consecutive weeks as a course of treatment，continuous treatment for 2 courses.The severity of TCM clinical symptoms was quantitatively graded by experienced Chinese physicians every 3 days before and after treatment，and the curative effect was judged according to the changes of symptom scores before and after treatment，and the improvement time of clinical symptoms was counted and compared.Serum IgE，IL-4，TNF-a and arterial blood gas indexes（pH value，partial pressure of carbon dioxide，partial pressure of oxygen，oxygen saturation）were measured and compared before and after treatment.After completion of treatment，the clinical efficacy of the 2 groups was evaluated and compared.The adverse drug reactions/side effects of the 2 groups were compared during the treatment period.Results：1）After 4 weeks of treatment，the scores of asthma，cough，chest tightness and shortness of breath of the 2 groups were significantly decreased than before treatment，and the observation group was significantly lower than those in the control group（P<0.05）.The improvement time of asthma，cough，chest tightness and shortness of breath in the observation group was significantly shorter than that in the control group（P<0.05）.The effective rate of all symptoms were higher than the control group（P<0.05）. 2）The serum IgE，IL-4，TNF-α of the 2 groups were decreased than before treatment，and the study group was lower than the control group（P<0.05）. 3）After treatment，the arterial blood gas index PO2 in both groups was lower than before treatment，and the study group was lower than that in the control group.PO2 and SatO2 were higher than before treatment，and the study group was higher than the control group（P<0.05）. 4）After treatment，the total clinical efficacy rate of the treatment group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）.5）There were no serious adverse drug/toxic side effects collected in the treatment process of the 2 groups of children，and there was no statistical significance in the adverse drug reaction rate between the 2 groups（P > 0.05）.Conclusion：Daqinglong Decoction can reduce inflammation and enhance arterial oxygen exchange ability in children with asthma of external cold and internal heat syndrome，so as to rapidly improve clinical symptoms and enhance clinical efficacy，and it is safe and has high clinical value.

Key Words External cold and internal heat syndrome of asthma in children; Daqinglong Decoction; TCM syndrome; Modification based on syndrome differentiation; Inflammatory state; Blood exchange function; Clinical symptoms; Safety

中圖分類號：R272;R285.6文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.11.027

哮喘是一種變態反應性疾病，在兒童和老年人群中，我國尤為凸顯[1]。哮喘發作時血氧供應嚴重受限，不僅對患兒的正常生長發育產生嚴重影響，同時增加了患兒發生氣流受限和氣道高反應性、營養不良、呼吸道不可逆結構改變、心理疾病等并發癥的風險，對兒童的生命健康具有較大的危害性[2]。長期使用西藥產生的不良反應會對患兒的正常生長發育造成阻礙，且治療作用局限，根治困難，復發率高。在中醫體系里，“哮病”對標為現代醫學的哮喘[3]。在幾千年經驗積累形成的中醫體系里，從《黃帝內經》描述的“喘鳴”記載開始，到近現代中醫家對哮病的大量研究，歷代醫家對哮病的診療經驗不斷分析總結，形成了較為完善的中醫治療哮病體系[4]。本研究采用大青龍湯對外寒內熱證型小兒哮喘進行治療，獲得較好的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2017年12月山東肥城礦業中心醫院兒科收治的外寒內熱型哮喘患兒118例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組59例。對照組中男34例，女25例，平均年齡（8.25±3.17）歲，體質量（25.24±7.26）kg，體質量指數（BMI）（20.26±3.35）kg/m2，觀察組中男36例，女23例，平均年齡（8.19±3.12）歲，體質量（25.16±7.21）kg，BMI（20.31±3.28）kg/m2，一般資料經統計學分析，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經過醫院倫理委員會批準（倫理審批號：291823）

1.2 診斷標準 1）西醫診斷標準：符合中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組2016年制定的《支氣管哮喘防治指南》[5]中對支氣管哮喘的診斷標準：典型哮喘的臨床癥狀和體征、可變氣流受限的客觀檢查、除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶及咳嗽，確診為哮喘。2）中醫診斷及分型標準：確診為哮喘后，由經驗豐富的呼吸科中醫師參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中哮病的診斷及分型標準對患兒進行診斷分型。診斷標準：發作時喉間哮鳴，呼吸困難，咯痰不爽，嚴重者無法平臥、煩躁不安。誘因：氣候變化、受涼，接觸過敏物質。聽診兩肺滿布哮鳴音，呼氣延長，或肺部羅音，心率加快。嗜酸性粒細胞增高。外寒內熱證候：咳喘哮鳴，惡寒發熱，流涕噴嚏，咽紅，口渴，痰黏色黃。舌質偏紅，苔薄白，脈滑數。中醫兼證：血瘀、痰濁、正虛。

1.3 納入標準 1）年齡5～14歲;2）均為哮喘急性發作就診且入組前1個月未采用其他緩解哮喘的藥物治療的患兒;3）均為輕中型哮喘急性發作患兒;4）家長能接受中醫藥治療，且患兒無相關藥物過敏史;5）患兒或（和）家長了解參加此次研究的內容和后果，愿意配合各項研究工作，簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）合并有其他免疫系統疾病、感染性疾病或炎性反應患兒;2）皮質激素依賴患兒;3）患兒合并其他喘息性疾病如：毛細支氣管炎、心源性哮喘、肺結核等;4）合并嚴重心、腦、肝、脾、肺、腎、血液系統及神經系統疾病的患兒。

1.5 脫落與剔除標準 1）無法堅持整個療程的患兒;2）同期參加多個臨床實驗的患兒;3）隨訪脫落的患兒;4）治療依從性差的患兒。

1.6 治療方法 所有研究對象均按照西醫常規治療小兒哮喘：1）對患兒及家長進行哮喘健康宣教，重點強調遵醫治療對疾病發展的意義，教會患兒或其家長吸入裝置的正確使用方法、控制藥物、緩解藥物的使用條件及類別;2）患兒哮喘發作時吸入沙丁胺醇氣霧劑[科瑞制藥（集團）有限公司，國藥準字H50020453]，哮喘控制后采用糖皮質激素布地奈德福莫特羅粉吸入劑富馬酸福莫特羅粉吸入劑（AstraZeneca AB生產，H20140459），1吸/次，1～2次/d，明確感染者予以敏感抗生素治療。觀察組在常規治療基礎上，以大青龍湯為基礎方，根據患兒中醫兼證化裁治療。大青龍湯組方：麻黃（去節）、石膏各15 g，桂枝（去皮）、炙甘草、杏仁（去皮尖）各10 g，生姜8 g，大棗十枚。辨證化裁：血瘀者加用丹參、桃仁、赤芍各5 g，正虛者加用黃芪、當歸、白術、白芷各5 g，痰濁者加用葶藶子、蘇子各10 g。以上方劑加水煎湯，每日1劑，早、中、晚溫服。中藥由本院藥房提供。

2組患兒均治療2周為1個療程，連續治療2個療程。治療過程中對患兒臨床癥狀進行連續評估，每周對患兒肺功能、動脈血氣、血常規、尿常規、腎功能、肝功能等進行監測。

1.7 觀察指標

比較2組患兒治療前后臨床癥狀積分、血清IgE、IL-4、TNF-α及動脈血氣指標[pH值、二氧化碳分壓（PCO2）、氧分壓（PO2）、血氧飽和度（SatO2）]，并行組內治療前后、治療后組間比較。完成治療后評價2組患兒臨床療效、癥狀療效及癥狀改善時間并比較。觀察和比較2組患兒藥物不良反應發生率。

1.7.1 中醫證候積分及療效判定 參考《中藥新藥臨床研究指南》[6]制定小兒哮喘的癥狀積分評價標準及療效標準及疾病療效判斷標準。由經過培訓的兒科醫師分別于治療前、治療過程中每3 d、完成治療后對患兒進行臨床癥狀積分評價。癥狀積分標準：對患兒哮喘的主要臨床癥狀哮喘、咳嗽、胸悶、氣促，按照病情的嚴重程度分別賦分0～2分。根據治療前后的積分變化，計算癥狀變化率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。癥狀療效判斷：臨床痊愈：治療后癥候積分減少率>95%;顯效：積分變化率≥70%;有效：癥候積分減少≥30%。無效：癥候積分減少率<30%。臨床總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。

1.7.2 臨床癥狀改善時間 患兒治療過程中每3 d進行1次臨床癥狀觀察或詢問，登記癥狀發作時間、頻次，連續1周無癥狀，并繼續觀察至治療結束，此時間為癥狀改善時間。

1.7.3 血清IgE、IL-4、TNF-α檢測 患兒入組未治療前、完成治療后，采集空腹靜脈血，離心得上層清液，采用酶聯免疫法測定IgE、IL-4、TNF-α。嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.7.4 動脈血氣指標檢測 患者入組后治療前、完成治療后，采集都動脈血，用全自動血氣分析儀進行pH值、PCO2、PO2、SatO2測定。

1.7.5 哮喘疾病療效標準 疾病療效判斷標準：臨床控制：癥狀完全緩解、即使偶有輕度發作，無需用藥即緩解，FEV1增加量>35%，PEF晝夜波動率<20%。顯效：癥狀明顯減輕，FEV1增加量2%～35%，PEF晝夜波動率>20%，仍需繼續用哮喘緩解藥物。好轉：癥狀有所減輕，FEV1增加量15%～24%，仍需繼續用哮喘緩解藥物。無效：癥狀和FEV1等指標無改善，甚至加重。總有效率=臨床控制率+顯效率+好轉率。

1.7.6 藥物不良反應監測收集 治療過程中指導患者觀察藥物不良反應，每月監測1次血常規、肝功、腎功，收集治療期間2組患者藥物不良反應發生情況并比較。

1.8 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件對研究數據進行統計分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗;計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患兒治療前后中醫癥狀積分比較 2組患兒治療4周后，哮喘、咳嗽、胸悶、氣促癥狀積分均較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患兒癥狀療效及癥狀緩解時間比較 觀察組哮喘、咳嗽、胸悶、氣促癥狀改善時間明顯較對照組短，各癥狀療效率均高于對照組，2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患兒治療前后血清炎性指標比較 2組患兒治療后血清IgE、IL-4、TNF-α均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患兒治療前后動脈血氣指標比較 2組患兒治療后動脈血氣指標PCO2均低于治療前，且觀察組低于對照組，PO2、SatO2均高于治療前，且觀察組高于對照組，2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患兒臨床療效比較 治療后2組患兒臨床療效比較，觀察組臨床總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.6 2組患兒藥物不良反應發生率比較 2組患兒治療過程中未收集到嚴重藥物不良反應，2組患兒不良反應率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表6。

表1 2組患兒治療前后中醫癥狀積分比較（±s，分）

組別哮喘咳嗽胸悶氣促

對照組（n=59）

治療前1.52±0.261.42±0.241.24±0.151.38±0.25

治療后1.13±0.18*1.17±0.18*1.01±0.13*1.12±0.18*

觀察組（n=59）

治療前1.54±0.281.43±0.251.23±0.151.41±0.27

治療后0.91±0.14*△089±0.13*△0.86±0.10*△0.92±0.13*△

注：與本組治療前比較，*P<0.05;與對照組治療后比較，△P<0.05

表2 2組患兒癥狀療效及癥狀緩解時間比較

組別臨床癥狀痊愈[例（%）]顯效[例（%）]有效[例（%）]無效[例（%）]總有效率[例（%）]緩解時間（±s，d）

對照組（n=59）哮喘10（16.95）24（40.68）10（16.95）15（25.42）44（74.58）5.25±1.52

咳嗽13（22.03）22（37.29）12（20.34）10（16.95）49（83.05）5.41±1.47

胸悶14（23.73）23（38.98）10（16.95）12（20.34）47（79.66）6.07±1.65

氣促10（16.95）24（40.68）11（18.64）14（23.73）45（76.27）5.72±1.58

觀察組（n=59）哮喘18（30.51）21（35.59）16（27.12）4（6.78）55（93.22）*4.52±1.07*

咳嗽19（32.20）20（33.90）17（28.81）3（5.08）56（94.92）*4.23±1.02*

胸悶21（35.59）22（37.29）15（25.42）1（1.69）58（98.31）*4.85±1.08*

氣促17（28.81）21（35.59）18（30.51）3（5.08）56（94.92）*4.82±1.05*

注：與對照組比較，*P<0.05

表3 2組患兒治療前后血清炎性指標比較（±s）

組別IL-4（pg/mL）IgE（kU/L）TNF-α（pg/mL）

對照組（n=59）

治療前115.05±12.31101.55±13.622.89±0.87

治療后79.38±9.35*45.84±6.25*2.21±0.61*

觀察組（n=59）

治療前115.24±12.46101.67±513.582.93±0.89

治療后62.46±8.03*△36.68±5.46*△1.81±0.57*△

注：與本組治療前比較，*P<0.05;與對照組治療后比較，△P<0.05

表4 2組患兒治療前后動脈血氣指標比較（±s）

組別PH值PCO2（mm Hg）PO2（mm Hg）SatO2（mm Hg）

對照組（n=59）

治療前7.40±0.0458.35±5.1365.48±7.5921.52±2.21

治療后7.39±0.0350.47±4.28*72.58±8.36*23.72±2.31*

觀察組（n=59）

治療前7.40±0.0458.42±5.1565.53±7.6221.51±2.17

治療后7.41±0.0447.37±3.85*△78.48±8.62*△25.25±2.36*△

注：與本組治療前比較，*P<0.05;與對照組治療后比較，△P<0.05

表5 2組患兒臨床療效比較[例（%）]

組別臨床控制顯效好轉無效總有效率

對照組（n=59）7（11.86）18（30.51）22（37.29）12（20.34）47（79.66）

觀察組（n=59）12（20.34）22（37.29）19（32.20）4（6.78）55（93.22）*

注：與對照組比較，*P<0.05

表6 2組患兒藥物不良反應發生率比較[例（%）]

組別音嘶啞咽部不適肥胖低血鉀心悸惡心嘔吐不良反應發生率

對照組（n=59）1（1.69）0（0.00）1（1.69）0（0.00）1（1.69）1（1.69）4（6.78）

觀察組（n=59）0（0.00）1（1.69）0（0.00）1（1.69）0（0.00）1（1.69）3（5.08）*

注：與對照組比較，*P>0.05

3 討論

小兒哮喘的發病機制目前尚未完全闡明，氣道炎性反應狀態及變態反應是其中重要的原因之一。Th1和Th2細胞是輔助性T細胞，在炎性反應介導和終止過程中發揮重要作用。Th1細胞以分泌IL-2、IL-12和干擾素、腫瘤壞死因子等，其主要的作用為啟發機體中的細胞毒性T細胞、巨噬細胞活化以及遲發性超敏反應對胞內寄生菌的感染有清除作用[7-8]。而Th2細胞以分泌IL-4、IL-5、IL-13等為主，其主要功能為啟動體液免疫。而IL-4又是誘導IgE產生的重要因素。IgE異常是臨床變態反應性相關疾病的主要因素之一[9-10]。過敏性哮喘即為IgE異常的典型疾病。臨床研究顯示，支氣管哮喘患者的變態反應主要以輔助性T細胞2（Th2）的變態反應占優。基于此，西藥治療小兒哮喘的藥物以改善機體免疫功能，提升對變態反應的控制能力為主[11]。如糖皮質激素、白三烯、抗膽堿藥等。但這些藥物長期應用產生的多系統器質性損害，對疾病的遠期康復利弊尚無法明確，尤其是對于兒童哮喘患者來說，不良反應不僅影響病情的康復，對于患兒生長發育也會造成較大影響。

中醫藥標本兼治、系統論、整體論對治療遷延難愈的疾病具有一定的優勢。小兒哮喘病情病因復雜，涉及免疫、炎性反應、呼吸系統尚未成熟功能不完善等諸多原因，通過中醫系統的調節機體氣血津液平衡、臟腑功能恢復，在緩解患兒臨床癥狀的同時，兼顧全身整體平衡，達到治療疾病的效果[12-13]。總結歷代醫家對哮病的病機論述、治療心得認為：哮病由痰火內郁，風寒外束所致[14-15]。《醫宗必讀》中記載為：“別有哮證，似喘而非，呼吸有聲，呀呷不已，由痰火郁于內，風寒束于外，或因坐臥寒濕，或因酸咸過食，或因積火熏蒸，病根深久，難以卒除”。，此為對哮病臨床表現及過程、病機較為完善的描述。認為痰火郁于內，風寒束于外為主要病機[16-17]。《癥因脈治》中曰：“哮喘之癥……，反復發作，可致臟氣虛衰，真元耗損。治宜培補脾腎。發作時宜祛邪，宣降肺氣，滌痰平喘。虛實挾雜，扶正與祛邪并用。其認為發作時治療原則以驅邪、宣降肺氣、滌痰平喘為要[18]。《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病》曰：“咳而上氣，喉中水雞聲，射干麻黃湯主之”。認為哮病發作時以射干麻黃湯治療[19]。《痰飲咳嗽病》將哮病歸為“伏飲”證，治療以滌痰為主。朱震亨首創哮喘病名，闡明病機專主于痰，提出未發以扶正氣為主，既發以攻邪氣為急的治療原則。

本研究采用大青龍湯治療外寒內熱型小兒哮喘，并根據患兒兼證加減治療。結果顯示，較之于單純采用西藥糖皮質激素、抗炎藥物治療，其在改善患兒臨床癥狀、降低血清IgE、IL-4、TNF-α水平、提升臨床療效方面具有明顯優勢，且安全。大青龍湯方出《傷寒論》。具有發汗解表，清熱除煩的功效。中醫經驗以治療風寒表實，兼有里熱者為主[20]。方中重用麻黃增強發汗解表之力，外寒郁氣，桂枝發汗解肌，溫經通陽，解外寒，一汗一肌，表里雙解、風熱兩除;外寒滯氣，升降難自如，用杏仁降氣，氣滯易煩躁，石膏生精清熱除煩，甘草倍用、生姜、大棗三者共奏調和中氣、營衛之功[21]。

綜上所述，大青龍湯治療外寒內熱型小兒哮喘可更好地降低患兒炎性反應狀態，提升患兒動脈血氧交換能力，從而快速改善患兒臨床癥狀，提升臨床治療療效，其不僅安全，還具有較高的臨床價值。本研究僅從炎性反應方面探討大青龍湯的作用機制，考慮中醫藥具有多靶點的效應，下階段將進一步從其他分子生物學機制探討大青龍湯的可能機制，以指導臨床。

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（2018-10-28收稿 責任編輯：王楊）

基金項目：山東省醫藥衛生科技發展計劃項目（2014WS0590）作者簡介：盧霞（1971.09—），女，碩士，副主任醫師，研究方向：兒科疾病的中西醫結合治療，E-mail：yuzhouchangwan2009@yeah.net