麝香保心丸對急性心肌梗死患者心功能的影響及相關機制探討

朱新慶 張奇志

摘要 目的：分析麝香保心丸對急性心肌梗死（AMI）患者心功能的影響。方法：選取2014年9月至2018年2月山東省立第三醫院收治的AMI患者118例作為研究對象，按照治療方案不同分為對照組（n=60）和觀察組（n=58）。對照組接受常規溶栓治療，觀察組在溶栓治療基礎上加入麝香保心丸治療，以14 d為1個療程。對比2組患者治療前后左室射血分數（LVEF）、每搏輸出量（SV）等心功能參數水平的變化，以及血清血管新生指標：血管內皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF），及炎性反應因子：腫瘤壞死因子α（TNF-α）、降鈣素原（PCT）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）含量的差異。結果：治療前，2組患者心功能參數水平及血清血管新生指標、炎性反應因子含量比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療14 d后，觀察組患者LVEF、SV的水平高于對照組患者;血清中VEGF、bFGF的含量高于對照組患者;血清中TNF-α、PCT、IL-1β、IL-6的含量低于對照組患者，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：AMI患者在溶栓治療同時加入麝香保心丸聯合治療，可進一步優化機體心功能，具體機制可能與麝香保心丸促血管新生、抗炎等作用相關。

關鍵詞 急性心肌梗死;麝香保心丸;心功能;血管新生;炎性反應;血管內皮生長因子;堿性成纖維細胞生長因子;降鈣素原

Effects of Shexiang Baoxin Pills on Cardiac Function in Patients with Acute Myocardial Infarction and its Related Mechanism

Zhu Xinqing，Zhang Qizhi

Abstract Objective：To analyze the effects of Shexiang Baoxin Pills on cardiac function in patients with acute myocardial infarction（AMI）.Methods：A total of 118 cases of AMI patients who were treated in Shandong Provincial Third Hospital during September 2014 to February 2018 were chosen as research subjects.Treatment methods were retrospectively analyzed，and all patients were divided into a control group（n=60）underwent conventional thrombolytic therapy，and a study group（n=58）underwent Shexiang Baoxin Pills combined with thrombolytic therapy.14 d was used as a course.The changes of left ventricular ejection fraction（LVEF）and stroke volume（SV）were compared before and after treatment between the 2 groups，as well as serum angiogenesis indexes [vascular endothelial growth factor（VEGF），basic fibroblast growth factor（bFGF）] and inflammatory factors [tumor necrosis factor α（TNF-α）and calcitonin（PCT），interleukin-1β（IL-1β），interleukin-6（IL-6）].Results：Before treatment，there were no significant difference in levels of cardiac function parameters，serum contents of angiogenesis indexes and inflammatory factors between the 2 groups（P>0.05）.14 d after treatment，levels of LVEF and SV in the observation group were higher than those in the control group.Serum contents of VEGF and bFGF in the observation group were higher than those in the control group.Contents of TNF-α，PCT，IL-1β and IL-6 in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：Treatment of thrombolytic therapy and Shexiang Baoxin Pills for AMI patients can further optimize the heart function，and the specific mechanism may be related to Shexiang Baoxin Pills for angiogenesis and anti-inflammatory.

Key Words Acute myocardial infarction; Shexiang Baoxin Pills; Heart function; Angiogenesis; Inflammatory reaction; Vascular endothelial growth factor; Basic fibroblast growth factor; Procalcitonin

中圖分類號：R542.2;R256.2文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.11.031

急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction，AMI）是臨床最嚴重的心臟急診，其本質為冠狀動脈急性、持續性缺血缺氧以及由此導致的心肌細胞壞死[1-2]。目前全球每年死于心臟疾患的1 700萬人中約有一半屬于AMI，且近10年我國AMI發病率持續攀升、發病年齡有下降趨勢。選擇合理高效的治療方案、降低AMI死亡率是當下心臟病學研究的重中之重，對于無法進行經皮冠狀動脈介入治療但符合溶栓指征的AMI患者，早期溶栓治療是目前西醫應用最多的治療方式，但部分患者心功能優化不明顯甚至出現病情進行性進展。鑒于西醫溶栓治療AMI存在的瓶頸，中醫聯合治療目前受到較多關注，期望結合不同作用靶點的治療方案來最大程度提升治療效果、改善AMI患者的最終結局。麝香保心丸是具有芳香溫通，益氣強心等作用的中藥丸劑，其在緩解心絞痛方面的作用已經被證實[3]，但目前關于該藥與溶栓聯合用于AMI患者治療的效果研究開展不多。文中回顧性分析AMI患者的治療方案，探討麝香保心丸輔助溶栓治療對患者心功能的影響以及可能的機制，為日后AMI患者的治療方案選擇提供新思路，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年9月至2018年2月山東省立第三醫院收治的AMI患者118例作為研究對象，按照治療方案不同分為對照組（n=60）和觀察組（n=58）。對照組中男34例，女26例;年齡59～77歲，平均年齡（65.28±11.09）歲;梗死部位分布：前壁20例、后壁9例、側壁12例、下壁13例、其他6例;伴發疾病：高血壓51例、糖尿病43例、高脂血癥55例。觀察組中男31例，女27例;年齡58～75歲，平均年齡（65.07±10.95）歲;梗死部位分布：前壁19例、后壁10例、側壁11例、下壁12例、其他6例;伴發疾病：高血壓52例、糖尿病41例、高脂血癥52例。2組患者一般資料經比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經過本院倫理委員會批準（倫理審批號：291823）。

1.2 診斷標準 參照中華醫學會心血管病分會制定的《急性心肌梗死診斷和治療指南》[4]，AMI定義如下：1）缺血性胸痛的臨床表現;2）心電圖顯示AMI典型表現;3）血清心肌標志物濃度的動態改變。上述3條至少符合2條則可確診為AMI。

1.3 納入標準 1）符合臨床AMI診斷標準;2）符合AMI溶栓指征;3）首次發作AMI、既往無相關治療史;4）年齡≤80周歲;5）家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）合并病毒性心肌炎、肥厚性心臟病等其他心臟疾患;2）長期服用阿司匹林、華法林等藥物;3）既往腦出血等出血性疾病病史;4）合并嚴重肝腎功能不全;5）麝香保心丸過敏史。

1.5 脫落與剔除標準 1）入院后短時間內死亡病例;2）出現嚴重藥物過敏反應、導致治療中斷者;3）自主停藥、導致數據失真者;4）拒絕隨訪、數據獲取不完整。

1.6 治療方法 對照組患者接受臨床AMI常規治療，包括絕對臥床、吸氧、抗血小板、降血壓、調脂等。溶栓治療具體操作如下：低分子肝素鈉（齊魯制藥有限公司，生產批號20150911）5 000 IU皮下注射，尿激酶（上海天士力藥業有限公司，生產批號20160318）150萬U靜脈滴注，30 min內滴注完畢，12 h后重復給藥1次。在上述治療實施過程中，若患者合并心律失常等并發癥，采取對癥治療。觀察組患者在對照組治療基礎上加入麝香保心丸治療，具體如下：麝香保心丸（上海和黃藥業有限公司，生產批號20160321）口服。45 mg/次，3次/d，以14 d為1個療程。

1.7 觀察指標

1.7.1 超聲心功能參數 治療前、治療14 d后，均采用飛利浦彩超CV650醫用多普勒超聲診斷儀獲取2組患者的超聲心動圖以及心功能相關參數水平，包括左室射血分數（Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF）、每搏輸出量（Stroke Volume，SV）。

1.7.2 血清學指標 治療前、治療14 d后，采集并保存2組患者的空腹外周血標本若干，分離血清后檢測血管新生指標、炎性反應因子的含量。血管新生指標檢測采用放射免疫法，具體指標包括血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（basic Fibroblast Growth Factor，bFGF），放射免疫試劑盒購自美國Gibico公司;炎性反應因子檢測采用酶聯免疫吸附法，具體指標包括腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）、白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6），酶聯免疫試劑盒購自美國Sigma公司。

1.8 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件對數據進行分析，計量資料采用均值±標準差（±s）表示，進行t檢驗;計數資料采用率（%）表示，進行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者心功能比較 治療前，2組心功能參數水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療14 d后，2組患者LVEF、SV的水平均高于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;治療14 d后，觀察組患者LVEF、SV的水平高于對照組患者，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者血管新生比較 治療前，2組患者血清中血管新生指標含量比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療14 d后，2組患者血清中VEGF、bFGF的含量高于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;治療14 d后，觀察組患者血清中VEGF、bFGF的含量高于對照組患者，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者炎性反應比較 治療前，2組患者血清中炎性反應因子含量比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療14 d后，2組患者血清中TNF-α、PCT、IL-1β、IL-6的含量低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;治療14 d后，觀察組患者血清中TNF-α、PCT、IL-1β、IL-6的含量低于對照組患者，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

對不符合PCI治療指征的AMI患者，早期溶栓治療是挽救患者生命的最有效方式，但單一溶栓治療存在的效果局限性也逐漸被認識到。中醫研究AMI歷史悠久、臨床中較多中藥制劑被證實可緩解AMI病情，故中西醫聯合治療AMI成為當下臨床研究新熱點。中醫學將AMI歸于“真心痛”范疇，認為其“心痛甚，旦發夕死、夕發旦死”，足見病情危重性與緊急性[5]。在病機與治療原則方面，中醫認為“陽氣不足、氣機循環不暢”是AMI的主要發病機制，治療應以“活血化瘀、補益肝腎、溫陽通脈”等為主[6]。麝香保心丸具有芳香溫通，益氣強心的功效，與AMI的中醫治療原則基本相符，故被認為可用于該病的輔助治療。文中在溶栓基礎上將麝香保心丸作為輔助用藥加入整體治療方案中，重點探討該治療方式對AMI患者心功能的影響，并進一步從血管新生、炎性反應兩方面闡述麝香保心丸實現心功能優化的可能機制。

麝香保心丸源自首部成方藥典《太平惠民和劑局方》，由麝香、人參、肉桂、牛黃、蘇合香、冰片、蟾酥等多味中藥制成，方中麝香鎮痛、消腫，人參強行固本，肉桂溫中補腎、散寒止痛，牛黃強心，蘇合香、冰片利水消腫、開郁化痰，蟾酥消腫、強心、止痛，諸藥合用可緩解機體脈絡閉阻、氣滯血瘀[7]。現代藥理學對麝香保心丸的有效成分進行研究后發現，其主要化合物包括人參皂苷類及蟾蜍甾二烯類，具有增強心肌收縮力、舒張血管等作用[8]。文中首先檢測AMI患者的超聲心動圖心功能參數，LVEF水平代表左心泵血功能、其水平與整體心臟功能基本一致[9];SV則反映心臟泵血量，心肌梗死患者由于心肌缺血缺氧導致泵血功能障礙、SV水平下降[10]。本文結果提示，2組患者治療后LVEF、SV等心功能指標水平均呈增加趨勢，且觀察組治療后其水平增加更為顯著，直接說明麝香保心丸可進一步優化溶栓治療后AMI患者的心臟泵血功能，這與麝香保心丸的傳統及現代藥理學特點均吻合，肯定了其在提升AMI患者心功能方面的作用。關于麝香保心丸實現心功能優化作用的具體途徑及機制會進一步展開研究。

AMI發生后患者心肌收縮力迅速下降并導致心臟泵血功能異常、循環血量不足、重要組織臟器供血障礙，隨心肌缺血缺氧反應加重以及心肌不可逆性凋亡的出現，上述病理改變更為嚴重并最終導致患者死亡。在較多AMI動物模型中均發現，梗死心肌周圍可出現反應性血管新生以代償冠狀動脈狹窄甚至堵塞所致病變部位心肌血供不足，這一血管新生反應的旺盛程度很大程度上決定了心肌收縮力以及患者存留的心臟泵血功能[11-12]。目前已經在雞胚尿囊膜血管新生模型中發現麝香保心丸可增加血管數目;吳幫衛[13]在人臍靜脈內皮細胞中發現麝香保心丸可經Hippo-YAP信號通路上調VEGF、bFGF表達，進而促進血管新生。文中檢測2組患者血清血管新生指標含量變化后發現，2組患者治療后血清中VEGF、bFGF的含量均呈上升趨勢，接受麝香保心丸治療的患者其血清VEGF、bFGF含量上升更為顯著。VEGF、bFGF是最為典型的促血管新生因子，上述結果在AMI患者中證實麝香保心丸可通過增加VEGF、bFGF合成分泌而刺激血管新生，推測其通過這一途徑增加梗死心肌周圍反應性血管新生并一定程度上恢復心肌血供及收縮能力，最終表現為患者心臟泵血功能的更優恢復。

AMI發病后的心室重構是導致患者心功能進行性下降的重要原因之一，可直接導致心室舒張末期壓力增加及心室射血能力降低[14-15]。炎性反應是導致心室重構出現的最重要原因，也間接導致AMI患者心功能惡化，其在AMI后早期即可出現，首先表現為中性粒細胞浸潤，其后誘導單核巨噬細胞及淋巴細胞浸潤，共同促使大量炎性反應因子聚集于梗死心肌局部、加重心肌損傷并促使其凋亡[16]。趙英欣[17]的研究發現麝香保心丸具有抗動脈壁炎性反應的作用;陳志亮[18]也在AMI大鼠模型中證實麝香保心丸可減少梗死心肌中的炎性反應因子釋放，推測這是該藥物抑制心室重構、優化患者心功能的內在機制之一。TNF-α、PCT、IL-1β、IL-6是最常見的促炎因子，在AMI及多種臨床急癥中均發現其高表達[19-20]，本次結果發生：2組患者治療后血清中TNF-α、PCT、IL-1β、IL-6等炎性反應因子的含量均呈下降趨勢，且接受麝香保心丸治療的患者此類指標含量下降更為顯著，說明麝香保心丸輔助溶栓治療可進一步抑制AMI患者的全身炎性反應。結合上文所述，推測麝香保心丸通過抑制AMI患者的炎性反應而改善機體心室重構、最終優化心臟功能。

綜上所述，符合溶栓指征的AMI患者在溶栓治療同時加入麝香保心丸進行聯合治療，可有效優化患者的心功能，其實現這一作用的具體機制可能與刺激梗死局部血管新生、抑制機體炎性反應兩方面均相關。但文中涉及病例數相對較少，對麝香保心丸作用機制的研究也停留在現象層面，有待后續大樣本深入研究進一步明確其組織學、細胞學機制，為后續該藥物在心血管疾病中的普及應用奠定基礎。

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（2018-10-30收稿 責任編輯：楊陽）

基金項目：山東省醫藥衛生科技發展計劃項目（2015WS0390）作者簡介：朱新慶（1989.05—），男，碩士，醫師，研究方向：中西醫結合、急診，心血管臨床工作，E-mail：15165169416.com通信作者：張奇志（1968.02—），女，本科，主任醫師，研究方向：心內，健康，亞健康管理，E-mail：941387054@qq.com