正肝化癥湯聯合艾迪注射液對原發性肝癌患者肝功能的影響

邢明遠 黃清云 蘇乙花

摘要 目的：探討正肝化癥湯聯合艾迪注射液對原發性肝癌患者肝功能的影響。方法：選取2015年10月至2017年4月海南省中醫院收治的原發性肝癌患者76例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組38例。對照組采取肝動脈化療栓塞術（TACE）治療，觀察組在對照組基礎上加用艾迪注射液+正肝化癥湯，持續治療1個月。統計2組臨床療效、入院時及療程結束后免疫功能指標（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平、肝功能指標[總膽紅素（TBil）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、谷氨酸氨基轉移酶（ALT）]水平、生命質量（EORTC QLQ-30）評分、血清甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）水平。結果：觀察組總有效率（89.47%）高于對照組（71.05%），差異有統計學意義（P<0.05）;治療前2組血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平間比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后觀察組血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平改善幅度大于對照組，CD8+水平較對照組低，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前2組血清TBil、AST、ALT水平間差異無統計學意義（P>0.05），治療后與對照組比較，觀察組血清TBil、AST、ALT等肝功能指標水平均明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）。與對照組比較，治療后2組EORTC QLQ-30分值明顯升高，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前2組血清AFP及CEA水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組血清AFP及CEA水平較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：常規治療基礎上聯合采取艾迪注射液及正肝化癥湯對原發性肝癌患者進行聯合干預，可有效改善其肝功能，調節機體免疫功能，降低血清腫瘤標志物AFP及CEA表達水平，提高治療效果，恢復患者生命質量。

關鍵詞 正肝化癥湯;艾迪注射液;原發性肝癌;肝功能

Effects of Zhenggan Huazheng Decoction Combined with Addie Injection on Liver Function of Patients with Primary Liver Cancer

Xing Mingyuan，Huang Qingyun，Su Yihua

Abstract Objective：To investigate the effects of Zhenggan Huazheng Decoction combined with Aidi injection on the liver function of patients with primary liver cancer.Methods：A total of 66 patients with primary liver cancer from October 2015 to April 2017 were enrolled in Hainan Provincial Hospital of TCM and were randomly divided into a control group and an observation group according to random number table，with 38 cases in each group.The control group was treated with transcatheter arterial chemoembolization（TACE），and the study group was treated with Addie injection+Zhenggan Huazheng Decoction on the basis of the control group.Both groups were treated for 1 month continuously.The clinical curative effect，immune function indexes（CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+），liver function indexes [total bilirubin（TBil），aspartate aminotransferase（AST），glutamate aminotransferase（ALT）]，alpha fetoprotein（AFP），carcinoembryonic antigen（CEA）and quality of life（EORTC QLQ-30）score at the time of admission and after the end of the course of the 2 groups were statistically recorded.Results：The total effective rate of the study group（89.47%）was higher than that of the control group（71.05%），and the difference was statistically significant（P<0.05）.There was no significant difference in serum CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+ levels between the 2 groups before treatment（P>0.05）.After treatment，the serum CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+ levels in the study group improved more than the control group，and the CD8+ level was lower than the control group，with significant difference（P<0.05）.There was no significant difference in serum TBil，AST and ALT levels between the 2 groups before treatment（P>0.05）.After treatment，compared with the control group，the serum levels of TBil，AST，ALT and other liver function indexes in the study group were significantly decreased，and the difference was statistically significant（P<0.05）.Compared with the control group，the EORTC QLQ-30 scores in the 2 groups were significantly increased after treatment，and the difference was statistically significant（P<0.05）.There was no significant difference in serum AFP and CEA levels between the 2 groups before treatment（P>0.05）.After treatment，serum AFP and CEA levels were decreased than before treatment，and the study group was lower than the control group.The difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：On the basis of routine treatment，the combined intervention of Addie injection and Zhenggan Huazheng Decoction on patients with primary liver cancer can effectively improve their liver function，regulate the immune function，reduce serum tumor markers AFP and CEA expression，improve the therapeutic effect and restore the quality of life of patients.

Key Words Zhenggan Huazheng Decoction; Addie Injection; Primary liver cancer; Liver function

中圖分類號：R735.7文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.11.034

原發性肝癌為臨床常見惡性腫瘤疾病，早期具隱匿性，就診時多為中晚期，喪失根治性手術治療時機[1-2]。對于中晚期原發性肝癌患者，臨床多采取肝動脈化療栓塞術（Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE）予以干預，可在一定程度上改善患者臨床癥狀，但相關研究表明，栓塞治療難以徹底殺除腫瘤組織，且化療藥物可對患者免疫功能產生損害作用，而治療后免疫功能降低及殘余病灶活躍極易增加遠處轉移及局部復發風險，同時對機體功能及生命質量改善產生不利影響[3-4]。近些年，中醫在原發性肝癌輔助治療中的應用價值得到廣泛重視，其中艾迪注射液及正肝化癥湯在肝癌治療中較常用，其具備多效應、多環節、多靶點特性。艾迪注射液及正肝化癥湯具備消瘀散結、清熱解毒等功效，可對腫瘤細胞產生直接殺傷作用，誘導腫瘤細胞凋亡，并對機體免疫功能予以調節，對改善臨床療效、提高機體化療耐受性等具有重要意義[5-6]。本研究選取本院76例原發性肝癌患者，探討正肝化癥湯聯合艾迪注射液對其肝功能的影響，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年10月至2017年4月海南省中醫院收治的原發性肝癌患者76例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組38例。2組年齡、TNM分期、病灶直徑、性別、肝功能分級（Child-pugh）等基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。且本研究經過本院倫理委員會批準。

1.2 納入標準 1）符合原發性肝癌診斷標準[7];2）TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期;3）預估生存期≥6個月;4）知曉本研究，簽署同意書。5）KPS分值60分以上。

1.3 排除標準 1）并發肝外轉移者;2）并發腎功能障礙者;3）經MRI及CT等檢查可見病灶占全肝總體積>70%者;4）需同時接受其他治療，可能會對研究結果產生影響者;5）并發其他惡性腫瘤疾病者;6）哺乳期及妊娠期女性。

1.4 治療方法 對照組采取TACE治療，采取Seldinger技術實施股動脈穿刺置管，腹腔動脈置入5 F導管，造影檢查肝固有動脈，明確腫瘤分布狀況、是否出現門靜脈癌栓與動-靜脈瘺等，經微導管置入腫瘤供血動脈，注入化療藥物[1～1.5 g氟尿嘧啶、20～40 mg多柔比星、50～100 mg奧沙利鉑、10 mL超液化碘油（濃度：40%）]，腫瘤填充碘油后若出現返流則停止治療。觀察組在對照組基礎上加用艾迪注射液（貴州益佰制藥股份有限公司，國藥準字Z52020236）+正肝化癥湯，靜脈滴注50 mL艾迪注射液+250 mL葡萄糖注射液（濃度：5%），1次/d;正肝化癥湯藥物組方：丹參15 g、赤芍10 g、茯苓10 g、白花蛇舌草20 g、菌陳20 g、白術20 g、靈芝20 g，以水煎煮，每日1劑，收汁300 mL，早晚分2次服用，持續治療1個月。

1.5 療效標準 依據實體瘤療效反應的評價標準（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST）予以評估，已知病灶消失，且持續≥4周為完全緩解;腫瘤病灶最大單徑之和縮小>30%，且持續≥4周為部分緩解;腫瘤病灶最大單徑之和增大>20%或有新病灶出現為進展;其余為穩定;疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩定）/總例數×100%[8]。

1.6 觀察指標 1）臨床療效。2）入院時及療程結束后分別抽取2組外周血4 mL，以美國COULTER公司EPICSXL型流式細胞儀測定免疫功能指標

（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平。3）入院時及療程結束后采取日本Olimpus全自動生化檢測儀測定2組肝功能指標[總膽紅素（Total Bilirubin，TBil）、天冬氨酸氨基轉移酶（Aspartate Aminotransferase，AST）、谷氨酸氨基轉移酶（Glutamate Aminotransferase，ALT）]水平。4）生命質量評分，分別于入院時及療程結束后依據EORTC QLQ-30量表對2組社會功能、情緒功能、角色功能、軀體功能等予以評估，分值范圍為0～100分，分值越高生命質量改善越好[9]。5）入院時及治療結束后抽取2組空腹靜脈血4 mL，離心處理，取上清液，以羅氏Cobas 6000 E601型檢測儀與配套試劑盒通過電化學發光法測定血清甲胎蛋白（Alpha Fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen，CEA）水平。

1.7 統計學方法 采用SPSS 18.0統計軟件對數據進行分析，計量資料采用均值±標準差（±s）表示，進行t檢驗;計數資料采用率（%）表示，進行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效 2組患者臨床療效間比較，差異有統計學意義（P<0.05），且觀察組總有效率（89.47%）高于對照組（71.05%），差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者治療前后免疫功能指標水平比較 治療前2組血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后觀察組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平改善幅度大于對照組，CD8+水平較對照組低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者治療前后肝功能指標水平比較 治療前2組血清TBil、AST、ALT水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后與對照組比較，觀察組血清TBil、AST、ALT等肝功能指標水平均明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者治療前后EORTC QLQ-30分值比較 治療前2組EORTC QLQ-30分值間比較，差異無統計學意義（P>0.05），與對照組比較，治療后2組EORTC QLQ-30分值明顯升高（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者治療前后血清AFP及CEA水平比較 治療前2組血清AFP及CEA水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組血清AFP及CEA水平較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表6。

3 討論

外科手術為臨床治療原發性肝癌的重要措施，但由于疾病早期多無明顯癥狀，加之患者對早期篩查不夠重視，導致多數患者確診時疾病已進展至晚期，喪失根治性手術治療時機，僅通過手術難以取得滿意療效。TACE為原發性肝癌重要治療措施，可有效提高中晚期患者中位生存期，但相關研究表明，受以下因素影響，導致該治療措施遠期療效及生存率較差：1）TACE治療后，腫瘤邊緣門脈系統供血可致使腫瘤細胞繼續存活;2）腫瘤末梢血管再通、側支循環進一步建立[10-11]。同時，TACE治療可對原發性肝癌患者機體免疫功能產生不同程度損害，不利于術后肝功能及生命質量改善。

中醫學無肝癌病名記載，但眾多古籍均有疾病相關病癥理論記載，如《諸病源侯論》載：“積聚者，是因陰陽不和，臟腑虛損，感受風邪，搏結于臟腑之氣所成也”。《靈樞·百病始生》曰：“溫氣不行，凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去而積皆成矣”。認為“積”在肝癌發病中具有重要作用，而積的開始形成皆起源于有內寒，厥乃成積矣，表明寒邪久居或陽虛不布，邪氣深伏，固著難除，癥積乃成。《難經·五十六難》云：“肝之積，名曰肥氣。在左（或右）肋下，如覆杯，有頭足，久不愈，令人咳逆癆虐”。中醫認為，肝癌主要病機在于虛邪、濕熱、濕邪、寒邪侵襲機體，加之脾胃損傷、情志抑郁，致使氣滯血瘀，結而成積，其發病是內有臟腑氣滯血瘀、脾虛濕困、氣血虧虛，外有六淫邪毒入侵，虛邪中人，邪凝毒結，日久成積所致[12-13]。

針對原發性肝癌中醫病因病機，本研究在TACE治療基礎上聯合采取艾迪注射液及正肝化癥湯對患者進行綜合干預，結果發現觀察組治療后治療有效率高于對照組，免疫功能及肝功能均得到顯著改善，且改善效果優于對照組，表明TACE基礎上采取中醫聯合治療原發性肝癌，能進一步改善患者肝功能，提高患者免疫功能，療效確切。正肝化癥湯中靈芝可扶正益氣，輔以茯苓、白術健脾化濕，可充實脾氣，避免肝病蔓延;丹參可止痛活血，改善肝臟血液流變學特性及微循環狀態，促進肝細胞再生;白花蛇舌草可利濕解毒清熱，其主要成分包括白花蛇舌草素、烏索酸、免疫多糖及熊果酸可抗腫瘤活性、抗氧化、提高免疫活性;菌陳可利濕清熱，為肝膽病變重要治療藥物，且相關研究還證實，菌陳不僅能護胰、利膽、保肝，同時具備抗病毒反應、抗腫瘤、降血壓及調血脂等多重功效[14]。而艾迪注射液有效成分主要包括斑蝥、刺五加、黃芪、人參等，其中斑蝥有軟堅散結、抗癌、調節免疫、破血攻毒功能;人參中人參皂苷可對肝癌細胞端粒酶活性予以抑制，并促進肝癌細胞再分化;刺五加、黃芪、人參可增加白細胞計數、強化機體免疫功能。艾迪注射液可對腫瘤血管生成予以抑制，并阻止腫瘤細胞DNA復制及修復、能量代謝，減少致癌活性物基因編碼蛋白表達，促使腫瘤細胞凋亡，并逆轉腫瘤細胞耐藥性，以此發揮抗腫瘤功效，還可強化機體免疫功能，達到扶正祛邪、標本兼治目的。此外，艾迪注射液中黃芪多糖可強化網狀內皮系統吞噬功能，提高IL-2、NK細胞及T細胞等活性;刺五加可抗腫瘤、增強機體免疫功能、抗衰老、抗氧化，并能提高機體對有害因素抵抗力;人參皂苷能增強抗原遞呈能力，促進DC-T細胞簇形成，以此活化初始T細胞;斑蝥可升高白細胞、抗腫瘤。楊世榮等[15]研究還表明，艾迪注射液還具備良好扶正、祛邪功效，可強化機體抗腫瘤能力，并減輕化療所致不良反應。另由研究結果可知，治療后觀察組EORTC QLQ-30分值高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），表明艾迪注射液及正肝化癥湯聯合治療方案還可有效提高原發性肝癌患者生命質量。此外，治療后觀察組血清CEA及AFP水平較對照組低，差異有統計學意義（P<0.05）。AFP在胚胎期主要經肝臟及卵黃囊細胞所合成，為臨床最早發現并用于原發性肝癌診斷的一種最佳腫瘤標記物，且其表達水平和腫瘤體積存在密切相關性[16-17]。胚胎期AFP主要經肝臟及卵黃囊細胞所合成，原發性肝癌發病后，腫瘤中AFP合成基因被激活，導致血清AFP含量異常增高，且其表達水平可有效反映病情變化和臨床療效[18-19]。而CEA為臨床常見癌胚抗原物質，在內胚葉起源的消化系統惡性腫瘤中分布極為廣泛，在臨床診斷消化道腫瘤中具有重要應用價值，且其表達水平和肝癌病情關系密切[20-21]。因此，本研究結果可進一步表明常規治療基礎上聯合采取艾迪注射液及正肝化癥湯治療原發性肝癌可更有效降低血清腫瘤標記物水平，改善臨床療效。

綜上所述，常規治療基礎上聯合采取艾迪注射液及正肝化癥湯對原發性肝癌患者進行聯合干預，可有效改善其肝功能，調節機體免疫功能，降低血清腫瘤標志物AFP及CEA表達水平，提高治療效果，恢復患者生命質量，但本研究缺乏遠期效果探究，有待進一步驗證。

參考文獻

[1]Zeng K，Dong HJ，Chen HY，et al.Wrist-Ankle Acupuncture for Pain After Transcatheter Arterial Chemoembolization in Patients with Liver Cancer：A Randomized Controlled Trial[J].Am J Chin Med，2014，42（2）：289-302.

[2]覃慧敏，周曉琳，陳鵬，等.老年肝癌患者介入治療后血清HTATIP2/TIP30、B7-H4水平變化及近期療效[J].中國老年學雜志，2017，37（4）：905-907.

[3]劉群，翟笑楓，郎慶波，等.華蟾素肝動脈栓塞治療對中晚期原發性肝癌患者生存質量的影響[J].安徽中醫藥大學學報，2014，33（2）：21-24.

[4]Seki T，Tamai T，Nakagawa T，et al.Combination therapy with transcatheter arterial chemoembolization and percutaneous microwave coagulation therapy for hepatocellular carcinoma[J].Cancer，2015，89（6）：1245-1251.

[5]黃文，曾茹雪，鐘輝，等.艾迪注射液對肝癌患者TACE術后血清炎性因子及免疫功能的影響[J].實用癌癥雜志，2015，30（5）：658-661.

[6]程井軍，王述菊，朱雪萍，等.正肝化癥湯治療中晚期原發性肝癌臨床觀察[J].山西中醫，2016，32（2）：13-15.

[7]中國抗癌協會肝癌專業委員會.原發性肝癌診斷標準[J].中華肝臟病雜志，2000，8（3）：135-135.

[8]楊艷榮.培美曲塞與吉西他濱聯合順鉑治療晚期肺腺癌療效及安全性比較[J].新鄉醫學院學報，2015，32（12）：1103-1105.

[9]陶海云，萬里新，魏光敏，等.艾迪注射液聯合肝動脈化療栓塞術治療原發性肝癌臨床研究[J].中醫學報，2017，32（7）：1157-1160.

[10]Nishikawa H，Osaki Y，Kita R，et al.Comparison of transcatheter arterial chemoembolization and transcatheter arterial chemotherapy infusion for patients with intermediate-stage hepatocellular carcinoma[J].Oncol Rep，2014，31（1）：65-72.

[11]曹貴文，杜苗苗，崔新江，等.TACE聯合～（125）I放射性粒子植入序貫治療近心旁原發性肝細胞肝癌效果觀察[J].山東醫藥，2017，57（10）：55-57.

[12]侯傳偉，鄭黎明，趙雷，等.艾迪注射液聯合5-氟尿嘧啶對原發性肝癌患者T淋巴細胞亞群的影響[J].實用癌癥雜志，2017，32（11）：1851-1854.

[13]覃嶺，左羅，何峰，等.TACE聯合艾迪注射液治療原發性肝癌的臨床觀察[J].中醫藥導報，2017，23（3）：54-56.

[14]王秀娟.正肝化癥湯對中晚期原發性肝癌患者的治療效果分析[J].中醫臨床研究，2016，8（30）：114-115.

[15]楊世榮，王嶸，柴麗霞，等.艾迪注射液聯合三維適形放療治療中晚期原發性肝癌臨床觀察[J].陜西中醫，2017，38（11）：1495-1496.

[16]竇新立，周鳳鑫，陳立軍，等.血清中AFP，CEA和GGT聯合檢測在原發性肝癌中的診斷價值[J].中國實驗診斷學，2014，18（7）：1131-1132.

[17]Weiss W，Eder G，Kroiss A，et al.Clinical Significance of Liver Scintigraphy Using 67 Ga and AFP Determination as Screening for Primary Cancer of the Liver[J].Scandinavian Journal of Immunology，2010，8（8）：417-419.

[18]Chen Q W，Cheng C S，Chen H，et al.Effectiveness and Complications of Ultrasound Guided Fine Needle Aspiration for Primary Liver Cancer in a Chinese Population with Serum α-Fetoprotein Levels ≤200 ng/mL-A Study Based on 4，312 Patients[J].PLOS ONE，2014，9（8）：e101536.

[19]趙寶祥，李華，張亞君，等.血清癌胚抗原、神經元特異性烯醇化酶、microRNA-20a和microRNA-210聯合檢測對早期小細胞肺癌的診斷價值[J].新鄉醫學院學報，2019，36（5）：452-454.

[20]Burga R A，Thorn M，Nguyen C T，et al.Liver Myeloid-Derived Suppressor Cells Expand in Response to Tumor-Associated GM-CSF Secretion and Suppress Anti-CEA Genetically Modified T Cells[J].Journal of Surgical Research，2014，186（2）：634-634.

[21]董欣敏，張劍，金雨.原發性肝癌患者CEA、AFP、CA199和鐵蛋白檢測的意義[J].實用肝臟病雜志，2014，17（3）：295-296.

（2018-12-14收稿 責任編輯：楊陽）

基金項目：海南省2019-2021年省級中醫重點專科建設項目（腫瘤科）（S100111.401）作者簡介：邢明遠（1983.02—），男，碩士，主治醫師，研究方向：中西醫結合防治腫瘤疾病，E-mail：wu1983@alyun.net.cn