補氣通滯方聯合丁苯酞對氣虛血瘀型短暫性腦缺血發作患者的療效及機制

張明明 班文明 童偉偉

基金項目：安徽省衛計委2014年度中醫藥科技計劃項目（2014N013）作者簡介：張明明（1987.04—），女，碩士研究生在讀，主治醫師，研究方向：腦病，E-mail：443692639@qq.com通信作者：班文明（1972.07—），男，碩士研究生導師，主任醫師，研究方向：中西醫結合臨床，腦病，E-mail：bwm5789@163.com

摘要 目的：探討補氣通滯方聯合丁苯酞對氣虛血瘀型短暫性腦缺血發作（TIA）患者的療效。方法：選取2016年7月至2017年11月安徽中醫藥大學附屬太和中醫院收治的氣虛血瘀型TIA患者156例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組78例。2組接受常規對癥治療，對照組在常規治療基礎上給予丁苯酞，觀察組在對照組的基礎上加用補氣通滯方。2組均以14 d為1個治療周期，連續治療3個周期后進行臨床療效觀察，并定期隨訪6個月。比較2組臨床療效，檢測并比較2組患者治療前后血清炎性反應遞質、血液流變學指標及血流動力學指標變化，隨訪期間比較2組患者預后。結果：治療后觀察組治療有效率（73.08%）高于對照組治療有效率（56.41%），差異有統計學意義（P<0.05）。2組治療后血清C反應蛋白及纖維蛋白原水平較治療前顯著降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。與治療前比較，2組治療后纖維蛋白原水平、低切全血黏度及高切全血黏度降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。2組治療后平均血流速度（Vmean）、平均血流量（Qmean）均較治療前顯著上升，腦血管阻力（R）較治療前顯著下降，且2組間差異有統計學意義（P<0.05）。隨訪期間觀察組復發率、腦梗死發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），但2組死亡率差異無統計學意義（P>0.05）。結論：補氣通滯方聯合丁苯酞治療氣虛血瘀型TIA療效顯著，可降低機體炎性反應和血液黏度，改善腦部血液流速，且臨床復發率、腦梗死發生率較低。

關鍵詞 短暫性腦缺血發作;補氣通滯方;丁苯酞;炎性反應;機制

Effects and Mechanism of Buqi Tongzhi Decoction Combined with Butylphthalide on Transient Ischemic Attack with Qi Deficiency and Blood Stasis Syndrome

Zhang Mingming1，Ban Wenming2，Tong Weiwei2

Abstract Objective：To explore the effects and mechanism of Buqi Tongzhi Decoction combined with butylphthalide on transient ischemic attack（TIA）with qi deficiency and blood stasis syndrome.Methods：A total of 156 cases of TIA patients with qi deficiency and blood stasis type in Taihe Hospital Affiliated to Anhui University of Chinese Medicine from July 2016 to November 2017 were selected and randomly divided into an observation group and a control group，with 78 cases in each group.The 2 groups received routine symptomatic treatment，while the control group was given butylphthalide on the basis of conventional treatment.The observation group was additionally given Buqi Tongzhi Decoction on the basis of the control group.The 2 groups were treated with 14 d for 1 cycle，and the clinical efficacy was observed after 3 cycles of treatment.The patients in the 2 groups were followed-up regularly for 6 months.The clinical efficacy of the 2 groups was compared，and the changes of serum inflammatory factors，hemorheology indexes and hemodynamic indexes of the 2 groups were compared before and after treatment.The prognosis of patients in 2 groups was compared during the follow-up period.Results：After treatment，the total effective rate of the observation group（73.08%）was higher than that of the control group（56.41%）（P<0.05）.After treatment，the levels of CRP and PCT in serum of the 2 groups were significantly lower than those before treatment（P<0.01），and the level of CRP and PCT in the observation group was lower than that in the control group（P<0.01）.Compared with before treatment，the fibrinogen level，low shear whole blood viscosity and high shear whole blood viscosity of the 2 groups decreased after treatment（P<0.01），and that of the observation group was lower than that of the control group（P<0.01）.After treatment，Vmean and Qmean increased significantly，R decreased significantly（P<0.01），and there was a significant difference between the 2 groups（P<0.01）.During the follow-up period，the recurrence rate and the incidence of cerebral infarction in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05），but there was no significant difference in mortality between the 2 groups（P > 0.05）.Conclusion：The combination of Buqi Tongzhi Decoction combined with butylphthalide is effective in the treatment of TIA with qi deficiency and blood stasis syndrome.It can reduce the inflammatory degree and blood viscosity of the body，improve the blood flow velocity of the brain，and the rate of clinical recurrence and cerebral infarction is lower.It is worthy of clinical popularization.

Key Words Transient ischemic attack; Buqi Tongzhi Decoction; Butylphthalide; Inflammation; Mechanism

中圖分類號：R289.5;R541.4文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.11.043

短暫性腦缺血發作（Transient Ischemic Attack，TIA）是臨床常見急性缺血性腦血管疾病，患者多有耳鳴、眩暈、一過性眼震、視力減退、行走或站立不穩、語言表達不清晰等表現，通常發病時間小于15 min，并在1 h內恢復正常[1-2]。研究表明，TIA的發生主要是由于患者出現局灶性的腦缺血，進而導致機體出現突發性、短暫性、可逆性的神經功能障礙，該病發作時間最長不超過24 h[3]。目前西醫對癥治療短期療效顯著，但TIA易反復發作，出現腦梗死后給患者預后生命質量及家庭常造成巨大影響。丁苯酞是一種新型神經保護劑，有助于提高患者腦血流量，改善TIA患者認知[4]。中醫認為TIA為“中風先兆”，多因陰陽失調、氣虛血瘀、氣機逆亂而致，故臨床上常以扶正祛邪、益氣活血為治療原則[5]。本研究聯合補氣通滯方及丁苯酞治療氣虛血瘀型TIA，并觀察其對患者血清炎性反應遞質、血流變學及血流動力學指標變化的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年7月至2017年11月安徽中醫藥大學附屬太和中醫院收治的氣虛血瘀型TIA患者156例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組78例。2組患者的一般資料經比較，差異無統計學意義（P>0.05）。具有可比性。見表1。本研究經過醫院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準 符合《短暫性腦缺血發作的中國專家共識更新版（2011年）》中相關診斷標準[6];中醫診斷參照《中醫內科學》[7]，辨證分型為氣虛血瘀型。

1.3 納入標準 符合上述診斷標準者;年齡30～65歲者;發病至入院時間小于24 h者;患者意識清晰;對研究藥物無禁忌證者;自愿加入本研究，患者家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標準 存在腦出血病、腦梗死史者;合并心、肝、肺、腎等臟器疾病及惡性腫瘤者等。

1.5 脫落與剔除標準 中途因個人原因退出、依從性差者;治療期間因嚴重并發癥而退出治療者;不能按治療方案完成整個治療者;治療期間不配合治療或服用影響結果判斷的藥物者;等。

1.6 治療方法 對照組和觀察組均接受常規治療，用降壓、降糖及調脂藥物控制患者血壓、血糖及血脂，補充水電解質平衡，靜脈滴注依達拉奉、胞磷膽堿鈉等進行營養神經細胞、改善腦部循環等。在常規治療基礎上，對照組給予丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20050299），0.2 g/次，空腹狀態下口服。在對照組基礎上，觀察組加用補氣通滯方，黃芪20 g、刺五加皮15 g，赤芍、丹參、紅花、川芎各10 g，雞血藤8 g，地龍、甘草各6 g，以水煎煮濃縮至300 mL，每日1劑，每日早晚分2次溫服。2組均以14 d為1個治療周期，連續治療3個周期后進行臨床療效的觀察，并隨訪6個月。

1.7 觀察指標 1）2組分別于治療前后采集晨起空腹靜脈血5 mL，進行3 000 r/min離心10 min的處理，取上清后使用貝克曼庫爾特IMMAGE 800特定蛋白分析系統檢測其血清C反應蛋白（CRP）;采用法國生物梅里埃公司VIDAS PC全自動酶聯熒光分析儀檢測其血清降鈣素原（PCT）水平;2）采用全自動血液流變儀檢測高切全血黏度、低切全血黏度及纖維蛋白原等血流變學指標;3）采用全自動心腦血管檢測儀檢測2組腦部血流動力學指標，包括平均血流速度（Vmean）、平均血流量（Qmean）和腦血管阻力（R）。4）觀察并統計隨訪期間2組患者TIA復發以及腦梗死、死亡發生情況。

1.8 療效判定標準 根據相關指導原則[8]評價臨床療效，痊愈：能終止TIA的發作，且隨訪3個月無復發為痊愈;能迅速終止TIA發作，隨訪3個月復發1次為顯效;TIA發作頻率和持續時間明顯縮短，隨

訪3個月復發不超過2次為有效;TIA發作控制效果不佳，隨訪3個月復發超過3次及以上、持續時間延長或進展為腦梗死為無效。

1.9 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件對研究數據進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較 治療后觀察組治療有效率高于對照組治療有效率，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者血清炎性反應遞質比較 與治療前比較，2組患者治療后血清炎性反應遞質（PCT、CRP）水平降低，而且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.2 2組患者治療前后血流變學指標水平比較 與治療前比較，2組治療后血流變學指標（高切全血黏度、低切全血黏度及纖維蛋白原水平）降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者治療前后血流動力學比較 治療后2組Vmean、Qmean均較治療前顯著上升，R較治療前顯著下降（P<0.05或P<0.01），且2組差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者預后比較 隨訪期間觀察組復發9例（11.54%），腦梗死4例（5.13%），死亡2例（2.56%）;對照組復發21例（26.92%），腦梗死13例（16.67%），死亡4例（5.13%），觀察組復發率、腦梗死發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），但2組死亡率差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

TIA與動脈狹窄、動脈硬化、血流動力學變化異常等因素相關，并可作為腦梗死發生的獨立危險因素[9]。TIA患者多為中年人，多數臟腑功能虧虛，脾失健運，氣虛則生化血運不暢，血脈失養，脈道不利，從而產生氣虛血瘀之證;《醫林改錯》有記載“氣絕則脈不通，脈不通則血不流”，脾虛易化生濕邪和痰，加重經絡瘀滯，導致血行緩慢;若郁而化熱，上擾清竅則發為本病[10-11]。TIA的病機為本虛標實，陰陽失調、氣機逆亂、氣血虧虛為本，風、火、痰、瘀為標，因此治療應以扶正祛邪、疏通經絡、化瘀行氣為原則[12]。

丁苯酞目前已經廣泛用于臨床心腦血管疾病的治療。研究報道，丁苯酞可通過改善腦組織線粒體功效[13-14]，使腦血管內皮一氧化氮及前列腺素水平升高，調節心腦血管疾病患者血管內皮細胞功能;還可抑制血小板聚集和動脈粥樣硬化的炎性反應，改善患者神經功能。補氣通滯方是具有益氣活血功效的經典方劑，方中黃芪能大補元氣，祛瘀而不傷正;刺五加能補腎強腰、健脾益氣;赤芍能散瘀止痛、清熱涼血;丹參能活血化瘀、安神養血、涼血消癰;紅花、川芎能祛瘀止痛、活血通經、活血行氣;地龍能清熱熄風、通絡、利尿;雞血藤可行血補血、舒筋活絡;甘草具有補脾益，緩和藥性之功。全方共同發揮益氣活血、氣行瘀祛的功效。本研究結果顯示，觀察組治療有效率高于對照組;隨訪期間觀察組復發率、腦梗死發生率均低于對照組。表明補氣通滯方聯合丁苯酞治療氣虛血瘀型TIA臨床療效顯著，且可降低患者復發及腦梗死發生率。

TIA患者的神經細胞會出現炎性損傷，從而刺激上皮細胞及肝分泌炎性反應遞質，炎性反應遞質引起炎性反應致使血管壁損傷并使血小板活化，導致血小板聚集并黏附成不穩定斑塊，最終機體出現凝血功能障礙[15]。李宏[16]研究發現，補氣通滯方可顯著降低TIA患者血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平，減輕血管壁炎性反應。本研究結果中，治療后，2組血清PCT、CRP水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組。表明補氣通滯方聯合丁苯酞治療氣虛血瘀型TIA可減少患者機體炎性反應遞質的釋放，進而緩解機體炎性反應。現代醫學認為，TIA的發生與患者動脈粥樣硬化后引起的血流動力學異常或微血管栓塞有關[3]。有研究認為，TIA患者的血液黏性增大，流動速度減慢，且發作頻率較高的TIA患者血液流變學指標明顯高于低頻發作患者，認為血流動力學異常是TIA發生的危險因素[17]。因此改善腦血液循環是探討藥物作用機制及判定臨床療效的重點。補氣通滯方中丹參的有效成分丹參酮ⅡA可抗血小板集聚、抑制纖維蛋白原分泌，改善局部微循環及血液流變學，降低血液黏度;川芎能減輕腦缺血再灌注損傷，具有抗氧化、抗血小板聚集、降脂穩定斑塊等作用[18-19]。本研究結果顯示，與治療前比較，2組治療后高切全血黏度、低切全血黏度及纖維蛋白原水平降低，且觀察組低于對照組;2組治療后Vmean、Qmean較治療前上升，R較治療前下降，且2組間差異較大。表明補氣通滯方聯合丁苯酞治療氣虛血瘀型TIA可更有效地改善患者血液高凝狀態及血流動力學，加速腦組織局部血供，進而促進患者預后的恢復。

綜上所述，補氣通滯方聯合丁苯酞治療氣虛血瘀型TIA療效顯著，可降低機體炎性反應和血液黏度，改善腦部血液流速，且臨床復發率、腦梗死發生率較低，對患者預后發揮重要作用。

參考文獻

[1]瞿硯舟，呂錦，藍麗康，等.丁苯酞治療高危性短暫性腦缺血發作的臨床療效與安全性[J].中國臨床藥理學雜志，2016，32（5）：406-408.

[2]徐潔，譚盛.缺血性腦卒中及短暫性腦缺血發作患者二級預防用藥依從性的現狀研究[J].實用醫學雜志，2016，32（13）：2095-2098.

[3]Lau KK，Li L，Lovelock CE，et al.Clinical Correlates，Ethnic Differences，and Prognostic Implications of Perivascular Spaces in Transient Ischemic Attack and Ischemic Stroke[J].Stroke，2017，48（6）：1470-1477.

[4]王永會.雙抗加他汀聯合丁苯酞治療短暫性腦缺血發作[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2014，12（1）：57-58.

[5]曹櫻花.丹紅注射液治療短暫性腦缺血發作的療效分析及對患者血流動力學及神經功能的影響[J].世界中醫藥，2017，12（10）：2326-2329.

[6]短暫性腦缺血發作中國專家共識組.短暫性腦缺血發作的中國專家共識更新版（2011年）[J].中華內科雜志，2011，50（6）：530-533.

[7]王永炎.中醫內科學[M].上海：上海科學技術出版社，1997：108-110.

[8]國家食品藥品監督管理局.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[S].北京：中國醫藥科技出版社，2002：101-104.

[9]Edwards JD，Kapral MK，Fang J，et al.Long-term morbidity and mortality in patients without early complications after stroke or transient ischemic attack[J].CMAJ，2017，189（29）：E954-954E961.

[10]楊歡.奧扎格雷聯合疏血通對短暫性腦缺血患者血液流變學及臨床癥狀的影響[J].醫學綜述，2016，22（5）：1029-1031.

[11]姚波，孫玉敏，武學偉，等.疏血通注射液聯合桂哌齊特治療短暫性腦缺血發作的療效觀察[J].現代藥物與臨床，2016，31（10）：1595-1598.

[12]張風嶺.中西醫結合治療短暫性腦缺血發作的療效觀察[J].中西醫結合心血管病（連續型電子期刊），2017，5（16）：202.

[13]Wen XR，Tang M，Qi DS，et al.Butylphthalide Suppresses Neuronal Cells Apoptosis and Inhibits JNK-Caspase3 Signaling Pathway After Brain Ischemia /Reperfusion in Rats[J].Cell Mol Neurobiol，2016，36（7）：1087-1095.

[14]Wang H，Li Y，Wu Q，et al.Combination of butylphthalide with umbilical mesenchymal stem cells for the treatment of delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning[J].Medicine（Baltimore），2016，95（49）：e5412.

[15]Amarenco P，Lavallée P C，Labreuche J，et al.One-Year Risk of Stroke after Transient Ischemic Attack or Minor Stroke[J].N Engl J Med，2016，64（4）：1533-1542.

[16]李宏.補氣通滯方治療氣虛血滯型短暫性腦缺血發作臨床觀察[J].新中醫，2016，48（7）：30-32.

[17]Johnston SC，Amarenco P，Albers GW，et al.Acute Stroke or Transient Ischemic Attack Treated with Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes（SOCRATES）trial：rationale and design[J].Int J Stroke，2015，10（8）：1304-1308.

[18]張妮，曹慧敏，宋囡，等.丹參酮ⅡA通過調節自噬小體對ox-LDL誘導內皮細胞氧化應激損傷的保護作用[J].中國動脈硬化雜志，2017，25（3）：244-249.

[19]姚藝新，華芳，洪遠林，等.川芎藥材、飲片及其中成藥抗血小板聚集活性的生物檢定方法學研究[J].中草藥，2017，48（11）：2249-2254.

（2019-08-09收稿 責任編輯：楊覺雄）