電針對濕熱蘊結型痛風性膝關節炎NLRP3炎性體的影響

高莉 付春愛 袁延鑫

基金項目：陜西省科技計劃項目（2012JM4166）作者簡介：高莉（1987.09—），女，碩士，主治醫師，研究方向：針刺治療腦病的臨床及機理研究，E-mail：1340453619@qq.com通信作者：袁延鑫（1984.08—），男，本科，主治醫師，研究方向：針灸治療學相關研究，E-mail：469233485@qq.com

摘要 目的：分析電針治療濕熱蘊結型痛風性膝關節炎的臨床療效，及對NOD樣受體蛋白3（NLPR3）炎性小體的影響。方法：選取2016年1月至2018年1月延安市中醫醫院收治的濕熱蘊結型痛風性膝關節炎患者86例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為觀察組和對照組，每組43例。2組患者均予以常規西藥予以消炎止痛治療及日常生活飲食指導、活動鍛煉指導。觀察組在常規治療基礎上再予以針刺雙側足三里、三陰交、豐隆及患側阿是穴，采用低頻脈沖治療儀刺激雙側膝周的梁丘、犢鼻、血海、內膝眼穴位。2組患者均連續治療2周為1個療程。比較2組患者治療前、后膝關節疼痛評分（VAS）、腫脹評分、功能活動度變化、血清NLRP3、PYCARD、CASPl基因mRNA表達、血清炎性反應指標（IL-1B、IL-2、IL4、IL-6、IL-10、TNF-α）。完成治療后對2組患者進行療效評價。收集治療期間2組患者藥物不良反應并比較。結果：1）治療2周后，2組患者治療后VAS、腫脹評分、膝關節活動較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P<0.05）。2）治療后2組患者血清炎性反應因子IL-1B、IL-2、IL4、IL-6、IL-10、TNF-α較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組（P<0.05）。3）治療后，2組患者血清NLRP3基因mRNA表達均較治療前明顯升高，且觀察組高于對照組，PYCARD、CASPl基因mRNA表達均較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組（P<0.05）;4）2組患者完成治療后，觀察組患者臨床總有效率均明顯高于對照組（P<0.05）;5）2組患者治療過程中藥物不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：電針輔助消炎止痛藥物可更有效提升濕熱蘊結型痛風性膝關節炎患者NLPR3基因mRNA表達水平，降低血清炎性反應水平，促進患者臨床癥狀改善，提高臨床療效，其安全可靠，具有較高的臨床價值。

關鍵詞 濕熱蘊結型;痛風性膝關節炎;電針;消炎止痛;NOD樣受體蛋白3;炎性反應狀態;療效;不良反應

Effects of Electroacupuncture on NLRP3 Inflammatory Body of Gouty Arthritis with Damp Heat Accumulation Syndrome

Gao Li1，Fu Chunai1，Yuan Yanxin2

Abstract Objective：To analyze the clinical effects of electroacupuncture on gouty knee arthritis of damp-heat accumulation syndrome and its influence on inflammatory body of NOD-like receptor protein 3（NLPR3）.Methods：From January 2016 to January 2018，86 patients with gouty knee arthritis of damp-heat accumulation syndrome who met the inclusion criteria in Yan′an Hospital of TCM were selected as the subjects.According to the order of visiting，they were divided into a control group and an observation group，with 43 cases in each group.Both groups were given routine western medicine to treat inflammation and relieve pain，daily life diet guidance，exercise guidance.On the basis of routine treatment，the observation group was given acupuncture at bilateral Zusanli（ST36），Sanyinjiao（SP6），Fenglong（ST40）and the affected side Ashi points，and low-frequency pulse therapy apparatus was used to stimulate the Liangqiu（ST34），Dubi（ST35），Xuehai（SP10）and Neixiyan（EX-LE4）around the knee.Both groups of patients were treated for 2 weeks for a course of treatment.The knee pain score（VAS），swelling score，functional activity，serum NLRP3，PYCARD，CASPl gene mRNA expression，serum inflammatory markers（IL-1B，IL-2，IL-4，IL-6，IL-10，TNF-α）were compared between the 2 groups before and after treatment.After completion of treatment，the clinical efficacy of the 2 groups was evaluated.The adverse drug reactions/side effects of the 2 groups were collected and compared.Results：1）After 2 weeks of treatment，VAS，swelling score and knee joint activity of the 2 groups were significantly decreased，and the study group was significantly lower than the control group（P<0.05）.2）After treatment，the levels of serum inflammatory factors IL-1B，IL-2，IL-4，IL-6，IL-10 and TNF-α in the 2 groups were significantly decreased than before treatment，and the observation group was significantly lower than those in the control group（P<0.05）. 3）After treatment，the expression of NLRP3 gene mRNA in serum of the 2 groups was significantly increased than that before treatment，and the observation group was higher than the control group.The expression of PYCARD and CASPl gene mRNA in the observation group was significantly decreased than that before treatment，and the observation group was lower than the control group（P<0.05）.4）After treatment，the clinical total effective rate of the observation group was significantly higher than the control group（P<0.05）.5）There was no significant difference in the rate of adverse drug reactions/side effects between the 2 groups（P>0.05）.Conclusion：Electroacupuncture assisted anti-inflammatory and analgesic drugs can effectively improve the expression of NLPR3 gene mRNA in patients with gouty knee arthritis of damp-heat accumulation syndrome，reduce the level of serum inflammation，promote the improvement of clinical symptoms and improve the clinical efficacy，which is safe and reliable，and has high clinical value.

Key Words Damp-heat accumulation syndrome; Gouty knee arthritis; Electroacupuncture; Anti-inflammatory and analgesic; NOD-like receptor protein 3; Inflammatory status; Therapeutic effect; Adverse reactions

中圖分類號：R242;R245文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.11.049

痛風是臨床較為常見的代謝性疾病，由于嘌呤代謝障礙導致血尿酸顯著增高，尿酸結合各種金屬離子而形成尿酸鹽，結晶析出而沉積在組織、器官中而出現紅、腫、熱、痛等一系列臨床癥狀。尿酸鹽沉積在關節軟骨中而形成痛風性關節炎，痛風性關節炎是痛風患者最為特征的臨床表現。痛風性關節炎患病人群集中在中年男性，近年來發病有年輕化趨勢。痛風性關節炎嚴重影響患者工作、學習及生命質量[1]。目前西醫治療通風主要采用消炎止痛藥物、抑制尿酸合成藥物及加速尿酸排血藥物，這些藥物的消化道不良反應較大，較易導致患者肝腎損害，使得患者用藥的種類和時間均受到不同程度的限制。因此，中醫藥近年來在治療通風患者中研究較多，并取得了一定的進展[2]。西醫里的痛風與中醫疾病體系中的“痹證”“歷節風”“白虎風”臨床表現類似。國家中醫藥管理局組織多名中醫專家對痛風中醫相關文獻進行收集、整理并結合臨床經驗，對痛風的中醫診斷及分型進行了規范，其中濕熱蘊結型是通風較為常見的中醫證型[3]。現代中醫體系里針灸是治療痹癥的重要方法之一，臨床文獻顯示電針治療痛風性關節炎均取得較好的臨床療效。本研究結合現代藥理學對痛風性關節炎患者發病機制的部分研究成果，觀察電針輔助治療濕熱蘊結型痛風性膝關節炎患者臨床療效，及對患者NOD樣受體蛋白3（NLPR3）炎性小體的影響，以期探討電針發揮療效的機制，為完善和提升電針治療痛風性膝關節炎患者方案提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年1月延安市中醫醫院收治的濕熱蘊結型痛風性膝關節炎患者86例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組43例。對照組中男41例，女2例，平均年齡（51.31±9.27）歲，平均病程（1.71±0.56）年，觀察組中男40例，女3例，平均年齡（50.93±9.31）歲，平均病程（1.65±0.61）年，一般資料經統計學分析，差異無統計學意義（P>0.05）。本研究經倫理委員會批準（倫理審批號：20162932）。

1.2 診斷標準 1）西醫診斷標準：符合2012年美國風濕病協會（ACR）制定的《痛風指南》[4]中的痛風診斷標準：滑囊液中可見尿酸鹽晶體或痛風石內含尿酸鹽晶體，并出現膝關節炎急性發作至少1次、皮膚呈暗紅色、膝關節疼痛或腫脹、可疑痛風石等臨床癥狀、高尿酸血癥、X線示關節內非對稱性腫脹或X線下骨皮質下囊腫不伴骨質侵蝕或炎性反應發作期滑囊液微生物培養陰性，符合上述的臨床癥狀、試驗指標、X線檢查中的各一項即可確診為膝痛風性關節炎。2）中醫診斷及分型標準：確診為膝痛風性關節炎后，由經驗豐富的中醫師參照《中醫病癥診斷療效標準》[5]中痛風的診斷及分析進行診斷分型。中醫痛風診斷標準：膝關節及多個或單個趾關節卒然紅腫疼痛，并成進展性劇痛如虎咬，晝輕夜甚，反復發作。可伴發熱，頭痛等癥。中老年男子多見，常有家族史、勞累、暴飲暴食、進食高嘌呤食物、飲酒及外感風寒等而發病，膝關節紅腫熱痛，甚則關節腔滲液。反復發作后，可伴有關節周圍及耳廓、耳輪及趾、指骨間出現“塊瘰”。血尿酸、尿尿酸增高。濕熱蘊結型痛風性膝關節炎：膝關節卒然紅腫熱痛、拒按，觸之局部灼熱，得涼則舒。伴發熱口渴、心煩不安、溲黃，舌紅、苔黃膩、脈滑數。

1.3 納入標準 1）年齡18～65歲者;2）痛風急性期者;3）入組前1個月未采用消炎止痛藥物、秋水仙堿、丙磺舒等痛風及關節炎相關藥物治療者;4）符合西醫痛風診斷標準及中醫“痹證”“厲節風”“白虎風”及濕熱蘊結型痛風診斷分型標準者;5）符合藥物保守治療指征者;6）無相關藥物過敏史，不排斥中醫藥治療且無暈針史者;7）了解參加此次研究利弊，愿意配合各項研究工作并簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 1）合并有其他免疫系統、炎性反應、感染性疾病患者;2）嚴重呼吸系統、消化系統、血液系統、泌尿系統、神經系統疾病患者;3）肝腎功能障礙患者;4）合并消化道疾病難以判斷藥物不良反應系藥物影響者;5）哺乳期或妊娠期婦女。

1.5 脫落與剔除標準 1）治療中斷者;2）治療依從性差者;3）研究期間并發嚴重心腦腎等重要臟器疾病者。

1.6 治療方法 2組患者入組后，均予以日常生活飲食指導、活動鍛煉指導，并予以常規西藥治療。非甾抗炎藥物美洛昔康膠囊（廣東人人康藥業有限公司，國藥準字H20030643），早晚口服，1粒/次，2次/d，病情減輕后逐漸減量至7.5 mg，癥狀完全緩解后停藥、秋水仙堿片（通化利民藥業有限責任公司，國藥準字H22022643），癥狀發作后口服1.2 mg，1 h后再服用0.6 mg，12 h后按照0.6 mg/d劑量至癥狀完全緩解、患側膝關節腔內注射甲潑尼龍琥珀酸鈉（福安藥業集團湖北人民制藥有限公司，國藥準字H20183040），1次/d，至癥狀完全緩解。觀察組在常規治療基礎上再予以針刺雙側足三里、三陰交、豐隆及患側阿是穴，并采用低頻脈沖治療儀刺激雙側膝周的梁丘、犢鼻、血海、內膝眼穴位，電針頻率以患者能感受到刺激且能承受為宜，30 min/次。1次/d。2組患者均連續治療2周為1個療程。

1.7 觀察指標

觀察比較2組患者治療前后膝關節疼痛評分（VAS）、腫脹評分、功能活動度變化、血清NLRP3、PYCARD、CASPl基因mRNA表達、血清炎性反應指標（IL-1B、IL-2、IL4、IL-6、IL-10、TNF-α）。完成治療后對2組患者進行療效評價。收集治療期間2組患者藥物不良反應并比較。

1.7.1 臨床療效判定 完成治療后，參照《中醫病癥診斷療效標準》制定濕熱蘊結型痛風性膝關節炎臨床療效標準：治愈：癥狀消失，實驗室檢查正常;好轉：關節腫脹消減，疼痛緩解，實驗室檢查有改善。無效：癥狀及實驗室檢查無變化。臨床總有效率=治愈率+好轉率。

1.7.2 膝關節疼痛評分（VAS） 患者由同一位經培訓的醫師采用數字疼痛評分法對患者膝關節疼痛程度進行測評，采用0～10的刻度尺，患者根據疼痛程度選擇相應的刻度，即為患者疼痛評分。得分越高表示疼痛程度越嚴重。

1.7.3 血清炎性反應因子檢測 患者治療前后采集空腹靜脈血，離心得上層清液，采用酶聯免疫法檢測血清IL-1B、IL-2、IL4、IL-6、IL-10、TNF-α。試劑盒購自南京建成公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.7.4 腫脹評分 由經過培訓的醫師對患者治療前后的膝關節腫脹進行評分，皮膚正常0分，局部皮膚略紅但不腫脹為1分，局部皮膚紅熱，關節較正常稍腫為2分，局部皮膚明顯紅熱，關節明顯腫脹為3分。

1.7.5 功能活動度 由經過培訓的醫師對患者治療前后的功能活動度進行測評，膝關節活動正常為0分：膝關節活動稍受限，但對日常生活無不利影響為1分，膝關節活動明顯受限，對日常活動有一定的影響為3分：膝關節活動疼痛劇烈，需休息為3分。得分越高表示膝關節功能活動度越差

1.7.6 血清NLRP3、PYCARD、CASPl基因mRNA表達檢測 采集患者治療前后空腹靜脈血，離心得上層血清，參照文獻[6]方法提取總RNA及合成CDNA，采用PCR檢測NLRP3、PYCARD、CASPl基因表達。

1.7.7 藥物不良反應監測 治療過程中指導患者觀察藥物不良反應，每月監測1次血常規、肝功、腎功，綜合判定是否出現藥物不良反應。

1.8 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件對研究數據進行統計分析，計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。計量資料用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療后臨床療效比較 2組患者完成治療后，觀察組患者臨床總有效率為88.37%，對照組為74.42%，2組比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后膝關節VAS評分、腫脹評分及關節活動度評分比較 2組患者治療后VAS、腫脹評分、膝關節活動度評分均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，2組比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后血清炎性反應因子比較 2組患者治療后血清炎性反應因子IL-1β、IL-2、IL4、IL-6、IL-10、TNF-α均較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組，2組比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者治療前后血清NLRP3相關基因表達比較 2組患者治療后血清NLRP3基因mRNA表達均較治療前明顯升高，且觀察組高于對照組，PYCARD、CASPl基因mRNA表達均較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組，2組比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者藥物不良反應發生率比較 2組患者治療過程中藥物不良反應率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

痛風性關節炎急性發作時劇痛難忍，全身出現寒戰、發熱、心悸、頭痛等癥狀，給患者的生活、工作學習造成嚴重影響，這些臨床癥狀還會對患者造成心理陰影，嚴重者甚至并發抑郁癥[6-7]。目前臨床對于痛風的發病原因無統一認知。實驗及臨床研究顯示：NLRP3炎性反應小體異常表達是導致痛風患者產生炎性反應和免疫反應的重要因素之一[8-9]。正常情況下，機體對內源性危險信號相關分子的反應通過MSU反應導致固有免疫引起炎性反應和細胞凋亡，凡是入侵的病原微生物和病理產物均通過固有免疫通過模式識別受體（PRR）識別，而產生相應的免疫和炎性反應[10-11]。NLRP3炎性反應小體可識別胞壁酰二肽和MSU、三磷酸腺苷、內毒素脂多糖和細胞裂解產物，當NLRP3的LRR與其配體結合后使處于自我抑制無活性狀態的NLRP3發生構象變化，暴露出NACHT結構域.通過ATP聚合形成高度有序的NLRP3蛋白寡聚體，并募集PYCARD及CASPl形成NLRP3炎性體，產生活化的CASPl[12]。活化的cAsPl能將胞內不具活性的IL-1β前體在特定位置裂解，活化成熟IL-1β并分泌到細胞外，從而產生炎性反應和免疫反應[13-14]。因此本研究通過觀察電針輔助治療濕熱蘊結型痛風性膝關節炎患者臨床療效，及對患者血清NLRP3基因及其配體的影響，探討療效機制。

中醫對痛風性關節炎的診治研究歷史悠久。從最早的《靈樞》中記載的“賊風”伊始，至《素問》中記載的“痹”、《金匱要略》中記載的“歷節”、《外臺秘要》中名曰“白虎”：“其白天安靜，常常于夜晚突發，發時疼痛劇烈如虎嚙，故名白虎之病也”，至近現代《陶弘景名醫別錄》中最先提出“痛風”概念。對痛風性關節炎的病證、病機、病因、治則等進行了較為全面的闡述[15-17]。脾腎虧虛、風濕熱三氣雜至導致臟腑功能失調、氣血凝滯、瘀血停阻、痰濕凝結于關節，日久蘊積化熱而致關節腫痛，此為總結歷代醫家對痛風的病機闡釋。在治療方法上，中醫手段眾多，中藥、針灸、電針、溫針、貼敷等多種形式[18-19]。電針作為近代針灸的一種發展形勢，具有可量化刺激強度、頻次等優勢，能減少不同中醫師針灸手法、進針習慣、深淺等的誤差，可獲得穩定的治療效果。中醫對痛風性關節炎的分型上，以濕熱蘊結型較為多見。歷代醫家認為“濕”“熱”導致的血瘀、熱毒是痛風性關節炎的主要病機。因此在治療上以健脾燥濕、清熱解毒、化瘀通絡為基本原則[20]。

本研究在總結眾多文獻及臨床實踐經驗基礎上，選用雙側足三里、三陰交、豐隆及患側阿是穴進行針刺，并采用低頻脈沖治療儀電刺雙側膝周的梁丘、犢鼻、血海、內膝眼穴位，輔助西藥消炎止痛等方法治療濕熱蘊結型痛風性膝關節炎。結果顯示，較之于僅采用西醫治療的患者，加用電針刺激治療的患者，其臨床療效、臨床癥狀、炎性反應因子、NLRP3炎性體改善方面均具有明顯的優勢。本研究所選經絡如足陽明經、足三陰經及學位如“足三里”“豐隆”穴、“阿是穴均為氣血行經要穴，通過對上述經絡穴位的刺激，達到調暢氣血、促進新陳代謝、緩解疼痛、消除局部炎性反應、排除濕熱的效果。電針采用低頻脈沖電針刺激，可獲得穩定、適宜的刺激強度，通過疏密波的間歇采用，對組織中離子濃度及分布進行調節，加強局部組織營養，消除炎性水腫等癥狀，促進機體免疫功能，減輕或消除炎性反應狀態，達到治療的目的。

在本研究中，觀察組加用針灸治療后，其相關的關節炎評分、血清炎性反應因子和NLRP3基因mRNA表達、PYCARD、CASPl基因mRNA表達等指標均較對照組好（P<0.05）。2組臨床總有效率比較，雖然觀察組明顯高于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05），可能與本研究樣本量小有關。可擴大樣本進一步研究。

綜上所述，電針輔助消炎止痛藥物可更有效提升濕熱蘊結型痛風性膝關節炎患者NLPR3基因mRNA表達水平，降低血清炎性反應水平，促進患者臨床癥狀改善，提高臨床療效，其安全可靠，具有較高的臨床價值。此外我們認為進行炎性小體方面研究針灸對痛風的作用機制是不夠的，下階段將進一步擴大樣本量，從其他方面研究針灸治療痛風的機制。

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（2018-10-29收稿 責任編輯：王楊）

32px; color： rgb（51， 51， 51）; font-family： sans-serif， Arial， Verdana， 'Trebuchet MS'; font-size： 16px; font-style： normal; font-variant： normal; font-weight： normal; letter-spacing： normal; line-height： normal; orphans： auto; text-align： start; text-transform： none; white-space： normal; widows： 1; word-spacing： 0px; -webkit-text-stroke-width： 0px;">組別消化道反應肝損傷腎損傷過敏血腫暈針不良反應率

對照組4（9.30）1（2.33）1（2.33）2（4.65）0（0.00）0（0.00）7（16.28）

觀察組2（4.65）1（2.33）1（2.33）1（2.33）2（4.65）1（2.33）8（18.60）*

注：與對照組比較，*P>0.05