田金洲教授治療早期癡呆用藥規律探討

袁玉嬌 時晶

基金項目：國家自然科學基金面上項目（81573824，81503625，81473518）;高等學校學科創新引智基地（B08006）;教育部長江學者和創新團隊發展計劃（IRT0810）;中國工程院咨詢研究項目（2017-ZD-06）;國家中醫藥管理局國家中醫臨床研究基地業務建設科研專項（JDZX2015297）;北京中醫藥傳承“雙百工程”項目作者簡介：袁玉嬌（1982.12—），女，碩士，副主任醫師，研究方向：中西醫結合腦病，Tel：（010）67212233-3065，E-mail：yuanyujiao1982@126.com通信作者：時晶（1971.07—），女，博士，主任醫師，教授，博士研究生導師，研究方向：中西醫結合臨床神經病學，Tel：（010）84011920，E-mail：shijing87@hotmail.com

摘要 目的：總結田金洲教授治療早期癡呆的用藥規律，闡發田金洲教授治療早期癡呆的診療思路和經驗。方法：運用中醫傳承輔助平臺，基于醫案數據分析系統，收集國家級名老中醫田金洲教授治療早期癡呆的初診病案，篩選處方，對處方進行用藥規律分析。結果：篩選出治療早期癡呆的處方107首，確定處方中藥物的四氣五味、歸經、頻次、常用的組合及藥對，并演化得到新處方11首。結論：田金洲教授治療早期癡呆主要以補腎養肝、健脾化痰、平肝清火、養血安神等藥物為主，為中醫藥臨床治療早期癡呆提供了依據。

關鍵詞 早期癡呆;阿爾茨海默病;病案;中醫傳承輔助平臺;醫案數據分析系統;名老中醫;診療思路;臨床經驗;用藥規律; @ 田金洲

Study on Professor Tian Jinzhou′s Medication Rules in the Treatment of Early Dementia

Yuan Yujiao1，Shi Jing2

（1 Department of Encephalopathy，The First People′s Hospital of Dongcheng，Beijing 100075，China; 2 The Third Department of Encephalopathy，Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Abstract Objective：To summarize Professor Tian Jinzhou′s medication rules in the treatment of early dementia and to elucidate the idea and experience of Professor Tian Jinzhou in the diagnosis and treatment of early dementia.Methods：Based on the data analysis system of medical records，the first medical records in the treatment of early dementia of Professor Tian Jinzhou，a national famous old doctor of Chinese medicine，were collected，and the prescriptions were screened to analyze the medication rules.Results：A total of 107 prescriptions for the treatment of early dementia were screened out by applying the traditional Chinese medicine inheritance support system（TCMISS）.The four natures and fove flavors，channel tropism，frequency of drugs，commonly used drug combination and drug pairs in these prescriptions were determined，and 11 new prescriptions were obtained by evolution.Conclusion：Professor Tian Jinzhou mainly treated early dementia with drugs for tonifying kidney and nourishing liver，strengthening spleen and resolving phlegm，calming the liver and clearing fire，nourishing blood and tranquillization，which provided the basis for the clinical treatment of early dementia with traditional Chinese medicine.

Key Words Early dementia; Alzheimer′s disease; Medical records; Traditional Chinese medicine inheritance support system; Data analysis system of medical records; National famous old doctor of Chinese medicine; Ideas of diagnosis and treatment; Clinical experience; Medication rules; Tian Jinzhou

中圖分類號：R277.7文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.11.055

癡呆是一種以認知損害為特征的臨床綜合征，其損害的程度足以影響患者的日常生活和社會交往或與個人以往比明顯較低[1]。癡呆的種類很多，其中阿爾茨海默病（Alzheimer′s Disease，AD）是所有癡呆病因中最為常見的。明·張介賓《景岳全書》名為“癡呆證”，清·陳士鐸《辨證錄》設立了呆病專篇。此后的著作多“癡呆”或“呆病”互稱。

田金洲教授為腦病科主任醫師、博士研究生導師，是全國第五批名老中醫藥專家學術經驗繼承指導老師、北京市“雙百工程”學術繼承人指導老師、教育部長江學者獎勵計劃特聘教授。從事中西醫結合內科醫教研40年，在阿爾茨海默病、血管性癡呆、帕金森病、正常壓力腦積水、腦血管病、失眠、頭痛、眩暈等領域形成了獨特的臨床經驗和學術思想。師從中國工程院董建華和王永炎兩位院士，學有所成[2]，理想堅定，專注于自己的學術領域，繼承并發展恩師學術思想，海外留學，中西貫通，形成了自身獨特的學術思想。田金洲教授不僅成為名老中醫，而且又是國內外聞名的神經病學專家。長期致力于癡呆的臨床與研究，推進AD診斷標準的中國化[3]，并將中醫辨證施治和西藥的靶向治療結合起來，標本同治，不但改善癡呆患者的癥狀，更能延緩疾病進展，尤其是在早期輕度癡呆階段，療效更佳，大部分患者可維持不進展，一部分患者病情可有逆轉，這是單純應用西藥所不能達到的療效。AD中后期，患者由于腦實質已經發生改變，難以逆轉，故AD早期為干預治療的最佳時段[4]。本研究構建基于臨床的數據庫，基于醫案數據分析系統，選取AD早期輕度癡呆患者為研究對象，總結田金洲教授治療癡呆早期的用藥規律，闡發田金洲教授治療早期癡呆的診療思路和經驗，為癡呆的早期治療提供依據，并為進一步減輕社會、家庭的經濟及照料負擔奠定一定的基礎。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 研究對象為田金洲教授于北京中醫藥大學東直門醫院專家門診診治的AD病例。

1.2 檢索策略 病例來源于2016年1月至2018年11月田金洲教授第一診斷為輕度癡呆的AD患者，篩選病例共計107例。

1.3 納入標準

1）符合AD診斷標準;2）年齡50～90歲;3）病歷資料基本完整。

1.3.1 操作性診斷標準根據阿爾茨海默病操作性診斷標準（Tian，et al，2017;中華內科雜志2019;1）：1）早期顯著的記憶減退，且逐漸進展超過6個月;2）早期顯著的情景記憶損害和至少1個其他領域損害的客觀證據;3）總體認知功能受損：MMSE評分大學≤26/30分，中學≤24/30分，小學≤23/30分，文盲≤22/30分;4）工作或日常活動能力下降：ADL評分≥16/56分輕度：≥16/56分;輕度：≥25/56分輕度：≥35/56分;5）具備AD病理證據或其他生物標志之一;詳問病史、MRI內側顳葉視覺評分或PET或腦脊液檢查分子生物標志物等有助于AD診斷。

1.3.2 中醫診斷標準 根據《中醫內科學》（第10版）（張伯禮，吳勉華主編，中國中醫藥出版社）中田金洲教授編寫的癡呆診斷標準[5，9]。1）善忘，包括短期記憶或長期記憶減退。2）智能缺損，包括失語（如找詞困難、語言不連貫、錯語）、失認（如不能辨認熟人或物體）失用（如動作笨拙、系錯紐扣）、執行不能（如反應遲鈍或完成任務困難等）等1項或1以上損害。3）生活能力下降，即生活或工作能力部分或完全喪失。4）除外引起智能缺損的其他原因，如郁證、癲狂、譫妄等。

1.4 排除標準 1）不符合診斷標準;2）可逆原因：代謝、感染、激素、中毒或藥物濫用，或其他病因：VaD或DLB或FTD/PPA，其他精神障礙或中毒情感障礙。3）對治療方案中相關藥物產生過敏;4）合并各系統嚴重原發疾病;5）不配合口服中藥治療的患者。

1.5 數據的規范與數據庫的建立

1.5.1 數據庫的建立 選擇中醫傳承輔助平臺（V2.5）軟件中“臨床信息采集”，將整理好的107例病例基本信息及方劑逐一錄入，建立數據庫。

1.5.2 數據庫的規范 把篩選之后的107首癡呆早期處方錄入，為防人為出現差錯，在數據錄入完成后，由雙人負責審核，確保數據的一致性及準確性。

1.6 數據分析 應用中醫傳承輔助平臺（V2.5），利用一般統計方法、關聯規則、熵聚類等進行分析[6，10]。提取出治療癡呆早期的全部方劑，通過選擇“中醫傳承輔助系統 V2.5”中“統計報表”“數據分析”功能按鈕進行數據分析，進行組方規律分析。

2 結果

2.1 四氣五味 統計107首處方中各中藥的“四氣五味”歸屬，可以看出藥物以寒性為主（574）、溫性次之（515），五味分析中，甘味使用最多、苦味次之。見表1。

2.2 歸經統計 統計107首處方中各藥物的歸經分布，結果顯示肝、心、腎三經用藥頻率最高。見表2。

2.3 用藥頻次分析 選擇中醫傳承輔助平臺系統“頻次統計”模塊，篩選出田金洲教授107首門診處方中110味中藥，并由高到低進行頻次排序，出現頻次≥20的中藥有25味。其中使用頻次最高的中藥為甘草，考慮其原因主要是調和諸藥、補健益氣。除甘草外，排在前10位的中藥分別是：山茱萸、天麻、生地黃、黃連、石菖蒲、郁金、酸棗仁、肉蓯蓉、鉤藤。見表3。

2.4 基于關聯規則的組方規律分析 采用支持度為30，置信度為0.6，分析方劑中藥物組方規律及關聯規則。表4顯示，依據藥物組合的頻次，前5位分別是“山茱萸，天麻”“山茱萸，生地黃”“生地黃，天麻”“山茱萸，石菖蒲”“山茱萸，黃連”（從高到低排列）。藥物組合關聯規則分析。見表5。

2.5 基于熵聚類的新方分析

在“新方分析”模塊中，相關度8，懲罰度2，分析藥物關聯度，并分析藥物核心組合及新處方。

2.5.1 藥物關聯度分析 對藥物進行聚類分析，以下為關聯系數在≥0.03的關聯藥對。見表6。

2.5.2 藥物核心組合分析 采用層次聚類方法，篩選得出10對藥物核心組合。見表7。

2.5.3 新處方分析 結合表7，處方核心藥物組合提取結果，聚合成11個新處方，結果見表8。

3 討論

AD作為一種難預防及治愈的神經退行性疾病，給患者及其家屬帶來了嚴重的經濟和生活負擔[7]。在我國老年人中，60歲以上AD的患病率大約為4%，80歲以上AD的患病率高達20%之多，且呈不斷上漲的趨勢[8]。2007年《柳葉刀》雜志曾發表為“中國老年人面對的定時炸彈”的文章，由此迅速增加疾病負擔將對我國的經濟和生活產生明顯的影響，所以防治任務十分繁重[9]。AD作為一種神經退行性疾病，全球65歲以上老年人群中AD患病率為4%～7%，占所有癡呆原因的60～80%，且隨年齡而增長，平均每增加6.1歲，患病率增加1倍[10]。目前最主要的藥物是膽堿酯酶抑制劑和谷氨基酸受體拮抗劑，例如膽堿酯酶抑制劑治療輕度及中度AD可能在3個月內達到認知改善的最大效益，但在9個月后降至基線水平一下。接受穩定劑量多奈哌齊的中重度聯合鹽酸美金剛治療可獲得更好的結果，但仍不能延緩疾病的發展。癡呆患者個體體質不同，千人一藥的治療模式可能存在一定的局限性。

中醫藥文化是根植于中華民族傳統文化之中，中醫學的傳承是中國傳統文化傳承的代表。師徒型傳承是名醫經驗傳承的主要模式。中醫藥的事業發展需處理好中醫傳承與創新的對立與統一性[11]。本人有幸加入“北京雙百工程”學術傳承項目，隨田金洲教授跟師學習，不僅學習其精湛醫術，同時學習其高尚醫德及孜孜不倦地追求事業的忘我精神，尤其在癡呆方面積累了豐富的經驗。

現階段，癡呆的發生率隨著我國人口逐漸老齡化而不斷上升，對老年群體的生命質量、安全健康帶來了嚴重的危害[12]。癡呆是老年人的常見疾病，與衰老密切相關，是老年人致殘的主要病因之一[13]。雖然不直接致死，患者不具有認知及生活自理能力，易誘發意外跌倒、摔傷等[14]。癡呆會隨著病程的逐漸延長，患者的病情會逐步加重。癡呆晚期出現不能進食，營養不良，多臟器衰竭，最終引發死亡。但癡呆不論在中醫還是西醫方面來看，均為疑難疾病，較難逆轉。

癡呆的發病主要病機是本虛標實。腎精虧虛是早期癡呆發生的基礎。高危基因攜帶可能與先天腎精虧虛有著重要的聯系[15]。《景岳全書》云：“五臟六腑之陰氣，非此不能滋;五臟六腑之陽氣，非此不能發”。腎藏精，生髓充腦。腎臟虧虛，五臟六腑失調，則腦髓失充，致癡呆。痰、瘀、毒等實證病機也會引發癡呆[16]。分期辨證論治是治療AD的一般原則，補腎則是最基本的原則，應貫穿于整個病程中[17]。本人跟師侍診三年，對早期癡呆的診治與預防，絕大多數患者療效甚佳，保持較長時間不進展，部分患者可逆轉，故對此部分患者進行田金洲教授臨床用藥規律分析，以期更好地指導臨床工作。

依據“中醫傳承輔助平臺”，分析田金洲教授治療早期癡呆的用藥經驗。經關聯規則分析，提煉出常用的中藥有山茱萸、天麻、生地黃、黃連、石菖蒲、郁金、酸棗仁、肉蓯蓉、鉤藤等。主要包括補腎養肝、健脾化痰、平肝清火、養血安神等藥物類。頻次較高藥物組合：①山茱萸，天麻②山茱萸，生地黃③生地黃，天麻④山茱萸，石菖蒲⑤山茱萸，黃連⑥黃連，天麻⑦郁金，石菖蒲⑧山茱萸，郁金⑨山茱萸，生地黃，天麻⑩郁金，天麻。其中山茱萸補益肝腎，收斂固澀，用于肝腎不足之證。黃連清熱瀉火，燥濕解毒，尤善清心經實火。天麻平肝抑陽，息風止痙;鉤藤平肝息風止痙，兩藥均為平肝息風要藥，相輔相成，加強平肝息風之力，常用量為天麻20 g、鉤藤30 g。生地黃清熱涼血，養陰生津。石菖蒲能開竅寧神，化濕和胃，治療痰濕蒙竅、濕阻中焦之證。郁金辛行而散，辛散苦泄，解郁清心，活血行氣。兩者配伍常為化痰開竅藥對。酸棗仁養心益肝，安神斂汗，用于治療陰虛虧虛之失眠。肉蓯蓉補腎益精，潤腸通便，用于腎精腸燥之證。這些藥物為臨床治療癡呆早期經驗方中的主要藥物。

田金洲教授認為癡呆早期為病情初始階段[18]，常見證候為髓海漸空、脾腎兩虛證、氣血虧虛證，但癡呆早期亦可見痰、火之象，但痰火之象不重，并且瘀、毒之象不明顯。治療原則上，早期以腎虛為主，當以補腎為原則，兼健脾化痰開竅，清心瀉火平肝;進展出現痰瘀火交叉和并見，應化痰、祛瘀、瀉火交替或并行，惡化期則需大力補腎固元，解毒化濁[19-22]。補腎復方制劑在防治AD方面具有多靶點、不良反應小等優勢，具有潛在的價值[23]。亦有部分醫家應用補腎益髓的方法治療，取得較好的療效。如朱某等將老年癡呆患者分為服用補腎益腦方的觀察組和服用腦復康的對照組，觀察組總效率高于對照組，觀察組治療后癥狀積分、MMSE、ADL評分較對照組變化顯著[24]。補腎中藥可明顯改善癡呆所致的記憶力減退，具有通過多種途徑防治癡呆的優勢[25]。癡呆早期出現痰火之象，若不積極治療控制，則易進展為中晚期，治療難度將進一步加大。

田金洲教授在臨床診治過程中，除關注認知功能，亦重視臨床其他癥狀的辨治，如失眠、便秘、情緒障礙等，體現中醫整體觀，如此可改善患者的主觀感受，増強其治療的依從性，進一步提高療效，在用藥規律中亦可體現。失眠者，心神不寧、夜寐不安者，加酸棗仁、丹參、五味子、柏子仁、夜交藤等養心安神;痰熱內擾為主者，加黃連、茯苓、石菖蒲、郁金等清熱化痰開竅。心肝火旺為主者，加天麻、鉤藤、黃連、珍珠粉清心平肝，重鎮安神。便秘者，腎虛為主，加肉蓯蓉補腎益精，潤腸通便，陰虛便秘者給予生地黃、玄參、麥冬滋増液通便。情緒低落者，予郁金、貫葉金絲桃等疏肝解郁。

在核心處方的基礎上，挖掘出11首新處方的藥物組合體現了田金洲教授治療癡呆早期的中心思想，如：新組合方“五味子_酸棗仁_黃芩_珍珠粉_夜交藤”以養心安神為主;新組合方“柏子仁_龍齒_炙龜甲_枳實_厚樸”以補腎填精、理氣安神為主;新組合方“天麻_刺蒺藜_鉤藤_熟地黃”以平肝潛陽為主;新組合方“法半夏_膽南星_煅牡蠣_陳皮”以健脾化痰為主;新組合方“菟絲子_茯苓_人參_白芍”以補腎健脾益氣為主。新方雖然各有所側重，整體仍以田金洲教授補腎為本，兼健脾化痰開竅，清心瀉火平肝的中心思想為主。新方需要通過中醫理論與臨床實踐才能進一步做出全面評價[26]，并需臨床反復驗證。田金洲教授從董建華及王永炎院士，繼承其學術思想并發揚創新，方可有的放矢地治療患者，不斷提高臨床療效。未來需要進一步充分挖掘及發揮中醫藥防治癡呆的思維及療效優勢，合理的將不同傳統療法結合起來運用于臨床。

本研究整理田金洲教授治療早期癡呆，主要是AD輕度癡呆的臨證用藥經驗，探討借助現代計算機傳承輔助軟件分析名老中醫臨床經驗。中醫藥已進入了大數據時代，依照數據挖掘技術可系統地總結并得到臨床診療規律[27]。但由于本研究采集的醫案數量有限，并不能完全反映田金洲教授治療本病的用藥規律和學術特色。將進一步增大醫案觀察數量，除觀察方劑外，注意完善每一位患者的中醫癥狀、證候，修正并完善田金洲教授癡呆早期的用藥規律和學術持色，進一步探討田金洲教授學術思想，應用于臨床實踐，造福百姓。

參考文獻

[1]田金洲.中國癡呆診療指南[M].北京：人民衛生出版社，2017：6，13.

[2]田金洲，時晶，簡文佳.隨王永炎院士查房有感[J].北京中醫藥大學學報：中醫臨床版，2013，20（2）：40-42.

[3]田金洲，時晶，魏明清，等.阿爾茨海默病臨床診斷標準的中國化[J].中國醫學前沿雜志（連續型電子期刊），2012，4（10）：1-7.

[4]宋筱靚.老年性癡呆病因病機探析[J].遼寧中醫藥大學學報，2008，10（6）：70-71.

[5]張伯禮，吳勉華.中醫內科學[M].北京：中國中醫藥出版社，2017：132-141.

[6]盧朋，李健，唐仕歡，等.中醫傳承輔助系統軟件開發與應用[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18（9）：1-4.

[7]朱杰，張釗，董一筱，等.阿爾茨海默病及其治療藥物研究進展[J].中國藥理學通報，2018，34（12）：1629-1634.

[8]吳佳慧，李浩.老年性癡呆中醫辨證治療臨床研究進展[J].遼寧中醫藥大學學報，2017，8（19）：73-76.

[9]劉言言，楚海波.中西醫治療阿爾茨海默病的研究現狀[J].中醫臨床研究，2017，9（13）：146-148.

[10]王永炎，田金洲.新形勢下的中醫藥傳承與創新[J].北京中醫藥大學學報，2018，41（7）：533-536.

[11]王飛.老年癡呆癥的發病機制與中西醫結合藥物治療的療效分析[J].山西醫藥雜志，2019，48（6）：695-697.

[12]張林燕，倪敬年.基于中醫文獻的癡呆病機證治探析[J].江蘇中醫藥，2019，51（2）：13-15.

[13]蘇志誠，阮時寶，褚克丹.中醫方劑治療阿爾茨海默病的進展研究[J].中醫臨床研究，2017，9（8）：138-141.

[14]張秀梅.預見性護理干預對老年癡呆患者生活自理能力的影響[J].中國基層醫藥，2012，19（23）：3668-3669.

[15]周嵐.老年癡呆的中醫辨證分型特點及其與APOE基因多態性相關性的初探[D].武漢：湖北中醫學院，2004.

[16]楊曉穎，王曉燦，黃岑漢，等.老年性癡呆的中醫病機研究進展[J].中國民族民間醫藥，2016，25（2）：37-38.

[17]張伯禮，吳勉華.中醫內科學[M].北京：人民衛生出版社，2012：202-205.

[18]阿爾茨海默病中醫診療聯合共識小組（田金洲，時晶執筆）.阿爾茨海默病的中醫診療共識[J].中國中西醫結合雜志，2018，38（5）：523-527.

[19]Shi J，Zhang XK，Wei MQ，et al.A combinatory therapy continuously improves memory in a case of probable Alzheimer′s disease with head trauma for nearly two years.Int J Neurol Neurother，2016，3：62-65.

[20]Zhang XK，Shi J，Li T，et al.A combination therapy：Promising rationale for Alzheimer′s disease[J].Journal of Case Reports，2016，6（3）：455-458.

[21]Shi J，Ni J，Lu T，et al.Adding Chinese herbal medicine to conventional therapy brings cognitive benefits to patients with Alzheimer′s disease：a retrospective analysis[J].BMC Complement Altern Med，2017，17（1）：533.

[22]WMQ，Shi J，Zhang XK，et al.A case of alzheimer′s disease was keptrrelative stable with sequential therapy for eight years[J].World J Neuroscience，2017，7：209-221.

[23]邵瑩，羅占收.中醫“治未病”思想與現代醫學“預防、診斷和治療”早期阿爾茨海默病[J].中國老年學雜志，2019，39（4）：991-996.

[24]朱俊新，徐慧平，葉楊.補腎益腦方治療老年性癡呆35例療效觀察[J].海南醫學，2016，27（6）：1007-1008，1009.

[25]劉根，溫智林，賀文彬，等.補腎復方抗老年癡呆作用機制的研究進展[J].中國實驗方劑學雜志，2016，22（19）：182-188.

[26]王亮，馬洪明，李慶彬，等.基于中醫傳承輔助平臺分析王珂治療失眠的用藥規律[J].世界中西醫結合雜志，2016，11（6）：762-765.

[27]王曉晗，李潤民，劉源香.基于“古今醫案云平臺（V 1.3）”探討中醫治療癡呆用藥規律[J].河北中醫，2018，40（8）：1252-1255.

（2019-04-11收稿 責任編輯：王明）