從抑郁共病失眠機制探尋抑郁癥新藥研發的方向

李姿蓉 韓遠山 王宇紅 羅薇絮 凌佳 趙洪慶

〔摘要〕 抑郁癥是一種常見的情感障礙類精神疾病，失眠是包括抑郁障礙在內的諸多精神疾病的獨立危險因素，失眠不僅是抑郁的癥狀之一，抑郁與失眠是一種循環往復持續進展的一種共同疾病狀態。本文就近年來抑郁癥與失眠發病共同機制作一綜述，初步探尋研發抑郁癥新藥的方向。

〔關鍵詞〕 抑郁;失眠;發病機制

〔中圖分類號〕R749? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.10.024

Exploring the Direction of Research and Development of New Drugs for Depression from the Mechanism of Comorbid Depression and Insomnia

LI Zirong1， HAN Yuanshan2， WANG Yuhong1*， LUO Weixu1， LING Jia1， ZHAO Hongqing1

（1. Scientific and Technological Innovation Center， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China;

2. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China）

〔Abstract〕 Depression is a common mental disorder of affective disorder. Insomnia is an independent risk factor for many mental illnesses including depressive disorder. Insomnia is only one of the symptoms of depression. Depression and insomnia is a comorbid state moving in circles and developing continuously. The pathological mechanism of depression and insomnia in recent years is reviewed in this paper to preliminarily explore the direction of research and development of new drugs for depression.

〔Keywords〕 depression; insomnia; pathogenesis

抑郁癥是一類持久顯著以情緒低落為臨床表現的精神類疾病，常與失眠共同存在，失眠是抑郁者日常最痛苦的抑郁合并癥之一。失眠是指患者在有機會（環境、時間）睡眠時，由于個人原因（難以入睡或維持障礙），導致睡眠的質和量無法滿足個體需求，出現日間社會功能缺如的一種主觀體驗[1]。據WHO統計現全球抑郁患者數量約為3.6億，其中中國的罹患率為3.02%，阿富汗是發病率最高的國家，達22.5%。因受限于個人原因、社會輿論、鑒別診斷等原因，實際患病率高于此，而日漸增高致殘率（約是疾病總致殘率的10.03%），在全球疾病負擔榜中抑郁癥位列榜首，給患者及其家庭、社會增加沉重的經濟負擔[2]。用精神障礙診斷與統計手冊（diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-IV）調查研究顯示，全球失眠人群約為10%，而中國成年人的失眠率為9.2%～11.2%[3]。

臨床上抑郁癥與失眠常共同存在，相互影響，但二者共病機制尚無明確的報道，故就近年來有關抑郁癥與失眠發病共同機制作一綜述，初步探尋研發抑郁癥新藥的方向。

1 目前抗抑郁藥物的不足

臨床上抑郁與失眠相互影響，常合并出現，儼然已是全球重大的公共衛生問題。現有學者研究指出，失眠與抑郁癥兩者的關系密切且復雜[4]，全球在抑郁癥、失眠兩疾病獨立發病機制已開展了很多深入的研究，但臨床用藥中對于二者共病狀態下的用藥方案仍存在很大的爭議，目前市場上抗抑郁的西藥一般2周開始起效，起效較慢，常引起雙相心境障礙、神經系統障礙、胃腸道反應、焦慮、性功能障礙、藥物依賴及嚴重的撤藥綜合征等副作用。另有研究發現目前抗抑郁西藥可引發更深程度的睡眠障礙[5]，如服用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors， SSRIs）可誘發睡眠進行性的惡化，表現為失眠主訴的增加[6];服用SSRIS和5-羥色胺1A受體（5-hydroxyptamine 1A receptor， 5-HT1A）部分激動劑維拉唑酮后，患者整個睡眠質量下降，快速眼動睡眠減少，且夜間更加清醒。抑郁癥與失眠的雙向關系：一方面，絕大多數抑郁癥患者都存在睡眠障礙;另一方面，失眠是患抑郁癥的獨立危險因素，睡眠障礙可致抑郁再復發，甚至使抑郁癥患者產生自殺傾向，抑郁失眠是一種雙向循環相互作用的共病狀態[6]。在此共病狀態下，目前市場上抗抑郁或者抗失眠的西藥不能解決抑郁失眠共病狀態下病人主訴的困擾，導致患者難以堅持治療，病情加重。

目前中藥復方在抑郁共病失眠的研究尚缺乏，且市場上此類很多中成藥未深入研究，雖然品種很多，但仍存在諸如組方配伍與功效不一致，證型不明確，藥物組成單一或組成混雜，藥力不專一等問題。

因此，針對目前共病狀態下的市場需求，研發抑郁與失眠共病新藥迫在眉睫，而中藥復方在治療此共病狀態有多成分、多靶點、多途徑、多層次的優勢，且可防治抗抑郁西藥引起的副作用，中藥復方可在改善睡眠、穩定心境、改善情緒、調理脾胃、鞏固療效、預防復發起到綜合療效的作用[7-8]。

2 抑郁癥與失眠相關性

失眠可以是一類獨立疾病，也可以是其他疾病的合并癥之一。臨床上抑郁與失眠有共存的疾病狀況，故失眠被定義為抑郁者的臨床表現之一，約80%以上的抑郁者臨床表現為嚴重的睡眠障礙[9]，部分睡眠障礙可隨抑郁癥的緩解而消失。依據已有的研究報道[10]，失眠與抑郁不是單純的從屬關系，而是環環相扣循環往復的聯系，二者的關系也可概括為癥狀層面與疾病層面。

失眠是諸多精神類疾病的獨立危險因素，還與其他睡眠障礙疊加作用于精神疾病，其中包括抑郁癥。臨床上，睡眠障礙早于抑郁癥狀顯現，并在病程上增加抑郁癥患病率。有研究指出抑郁與失眠二者可相互預測，限于抑郁共病失眠的情況：CAREY T J等[11]研究中將臨床參與者分組為正常對照組、純抑郁組、純失眠組、抑郁并失眠組，20年間對參與者開展了6次隨訪工作，在對純抑郁者的隨訪中發現可預測下一次隨訪可見單純抑郁、抑郁失眠合病，另一方面對純失眠隨訪可預測下一次隨訪可見單純失眠、抑郁失眠合病，還發現純抑郁組與純失眠組無相關性，但值得一提的是，在進一步的隨防中發現，純失眠者與純抑郁者均有部分存在抑郁合并失眠共病狀態，提示失眠不僅是抑郁癥從屬癥狀之一，抑郁與失眠共存是一種合病狀態。

2.1? 抑郁癥與失眠共同危險因素

抑郁癥與失眠存在較多共同危險因素，現有研究表明性別（女性）、年齡增加、工作狀態（失業）、家庭不和、婚姻狀態（無婚姻、分居、離異或喪偶）、壓力及缺乏社會支持、炎癥、肥胖、吸煙、糖尿病、血糖控制不良、疲勞、重病外傷、疼痛、合并其他軀體障礙及治療醫從性差等是抑郁癥、失眠共存的關鍵危險因素[12]。

2.2? 抑郁癥相關失眠的臨床表現

抑郁癥的臨床表現復雜多樣，有精神障礙，又有軀體障礙。臨床上抑郁者常以失眠為主訴，或失眠早于抑郁癥狀顯現之前。患者多主訴失眠或早醒，進一步追問病史，多具備心情壓抑、情緒低落、興趣寡然三大抑郁主癥中一項及以上，可伴隨孤寂、沮喪、注意力不集中、疲勞、自我評價過低和悲觀失望等精神障礙，并存在各種疼痛、胸悶心悸等軀體表現。抑郁癥共病失眠存在三種重疊形式，即入睡困難趨勢波動分析（detrended fluctuation analysis， DFA）、維持睡眠連續性障礙（sleep continuity disorder， SCD）及早醒（early awakening， EMA）。

3 抑郁癥與失眠的相互作用

原發性失眠與抑郁癥共病失眠臨床上都表現出不同程度的睡眠障礙，在癥狀上難以區別，在診斷上易于混淆，難以鑒別。在臨床上原發性失眠與抑郁癥共病失眠又相互作用，原發性失眠患者多伴隨焦慮、緊張的心境，本身是增加抑郁癥發病的主要危險因素;抑郁共病失眠，存在失眠引發抑郁癥或抑郁癥加重失眠雙向誘因，因此原發性失眠與抑郁共病失眠之間存在密切的關系。

失眠發病機制核心即認知以焦慮狀態的形式，即為失眠易感因素、誘發因素和維持因素。悲觀失望使人自身對失眠呈現不合理的信念，導致更嚴重的焦慮狀態，使失眠的發病機制的認知模式、行為模式、神經認知三個認知過程循環往復，在焦慮恐懼回路中形成情緒記憶，條件反射性激活交感神經，加快誘發更為嚴重的焦慮，成為了一個自身延續的惡性循環，最后使人自身持續高覺醒狀態，導致慢性失眠。

3.1? 抑郁癥與失眠的聯系

目前抑郁與失眠之間的共病機制尚不清楚，但依據失眠與抑郁相近甚至相同的臨床表現及致病危險因素，失眠與抑郁既緊密聯系，又存在差異，二者之間因果或從屬關系已經引起了廣泛的關注并已有相關的研究。MERIKANGAS K R等[13]通過家系研究發現抑郁癥和失眠遺傳學上是獨立傳代的，二者并未發現共聚合現象。依據美國抑郁癥的序貫治療研究（sequenced treatment alternatives to relieve depre？鄄

ssion， STAR*D）與美國國家青少年共病調查（national comorbidity survey-adolescent，NCS-A）研究[14-15]，發現80%以上的抑郁癥患者有失眠的表現，但經治療，抑郁癥改善后仍有70%以上的患者仍殘留有失眠癥狀;并且失眠兒童中只有約50%的兒童存在精神性障礙。以上說明失眠并不是抑郁癥的必須伴隨癥狀，可共病存在，也可單獨為病。

3.2? 抑郁癥與失眠相互關聯的共病機制

失眠是在慢性應激條件下（環境突變、緊張、壓力、饑餓、寒涼、疾病、疼痛等）引起睡眠障礙，Hirofumi Toda等[16]于2019年提出Nemuri蛋白是一種抗菌肽，超表達可促進睡眠，通過睡眠延長增強抗感染能力，起到抗炎、提升機體免疫力作用;反之則引起睡眠障礙，應激狀態下機體消炎抗感染能力減弱，機體免疫力下降，免疫功能降低激發炎癥反應，可導致組織損傷，組織損傷處于慢性應激狀態，慢性應激常導致抑郁，即失眠是抑郁癥的獨立危險因素。促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone， CRH）神經元是下丘腦室旁核（para-ventricular nucleus， PVN）中一個關鍵的神經群體，當機體長期處于應激狀態下，沿著下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal， HPA）軸啟動激素級聯反應，并直接投射到邊緣系統來調節應激行為，組織內分泌、神經傳遞和應激行為反應均來自腦中心[17]。應激狀態下中樞驅動因子HPA軸亢進，促使垂體下促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）神經元過度激活，在應激狀態下使垂體前葉分泌促腎上腺皮質激素（adrenal cortico-tropic hormone，ACTH），過剩的ACTH刺激腎上腺皮質大量分泌糖皮質激素（glucocorticoid， GC），GC屬于免疫抑制劑，過剩的GC引起機體免疫功能受到抑制，并激活大量的炎性因子（促炎細胞因子如IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-15、IL-18、IFN-α和IFN-γ;抑炎細胞因子如IL-4、IL-10和 IL-13），而促炎細胞因子、抑炎細胞因子分別發揮促進、抑制睡眠作用[17-18]。爆發的炎癥瀑布可損傷海馬神經元而導致抑郁，海馬神經元損傷表現為海馬體積縮小[19]。

抑郁癥的發病機制現未十分明確，病理上涉及中樞神經系統功能、神經內分泌功能和免疫功能，在神經生物學中存在很大的爭論，而目前主要傾向于神經遞質單胺類假說和神經內分泌功能紊亂學說。

抑郁癥常出現致炎性細胞因子增高，提示抑郁癥的發生可能與免疫系統激活導致細胞因子分泌增多相關[20]。Axel Steiger等[21]研究通過描述抑郁癥睡眠腦電圖的時相與節律對于HPA軸引起的激素水平的變化，發現抑郁與失眠是緊密聯系且相互作用的，抑郁癥引起免疫力的降低，激活小膠質細胞爆發炎癥瀑布式反應，炎癥激發機體產生疼痛，疼痛反應抑制松果體分泌褪黑素，褪黑素分泌不足引起失眠，其團隊還通過測試睡眠腦電圖Cordance波可以檢測抗抑郁藥物的效應結果[22]，以上提示抑郁狀態下常伴隨睡眠障礙，反而言之，可通過監測抑郁者的睡眠來評估抗抑郁藥物的療效。失眠作為一種慢性應激行為，激活HPA軸并促進下丘腦垂體分泌CRH，CRH增多導致COTH過度釋放，COTH過剩激發GC釋放，以上又可形成負反饋調節進一步導致HPA軸亢進[23]。GC影響到γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的合成、轉運、代謝等過程[24]。一方面，GABA 的減少使突觸可塑性相關分子腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）合成減少，BDNF在神經結構和功能可塑性發揮重要的調節作用：（1）影響軸突和樹突的生長、重構及突觸結構的形成;（2）可通過突觸前和突觸后機制改變突觸傳遞的效能[25]。皮爾森相關分析顯示，血清中GABA水平與血清BDNF水平呈正相關，通過增加腦內BDNF和GABA水平，降低皮質興奮性，顯著改善原發性失眠[24]。研究顯示中樞BDNF及其它神經營養因子水平的下降可引起神經突觸可塑性損害，神經可塑性降低引起海馬、下丘腦、杏仁核損傷，加重抑郁癥[26]。另一方面，GABA是抑制性神經遞質，谷氨酸（glutamate， GLU）是興奮性神經遞質，二者比值在一定范圍內保持神經傳遞的平衡，當GC過多導致GABA含量下降時，GLU與GABA失衡致使神經細胞膜N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor， NMDA）合成減少，其為離子型谷氨酸受體的一個亞型，在神經系統發育過程中發揮至關重要的生理作用，例如，調節神經元的存活，調節神經元的樹突與軸突結構發育，并發揮其在突觸可塑性形成中的關鍵作用[24]。NMDA通過介導K+通道開放或Ca2+通道關閉來發揮作用。K+通道開放可誘導抑制性突觸后電位，NMDA合成減少導致Ca2+通道開放而Ca2+大量內流導致神經元變性壞死，形成海馬神經元、下丘腦、杏仁核損傷，加重抑郁[27]。綜上所述，慢性應激→HPA軸亢進→海馬神經元損傷→應激性抑郁→失眠→HPA軸亢進→海馬神經元、下丘腦、杏仁核損傷→加重抑郁，二者共病機制見圖1。

抑郁與失眠在HPA軸失活導致激素水平的變化形成應激性抑郁→機體免疫下降→失眠→加重抑郁的雙向循環往復關系，與神經遞質傳遞、神經-內分泌-免疫-代謝系統、免疫細胞炎性因子、神經元損傷、神經突觸可塑性環環相扣，最終都導致了海馬、下丘腦、杏仁核損傷。

4 研究團隊前期相關研究基礎

湖南中醫藥大學科技創新中心承擔國家重大新藥創制（2017ZX09309026）“復方柴金解郁片臨床前研究”項目，研究團隊在多年治療抑郁癥研究中發現，中藥復方治療抑郁癥療效明確，其作用機制與HPA軸、海馬突觸可塑性、單胺神經遞質等密切相關。孟盼等[28]研究發現甘麥大棗湯可通過降低CORT和ACTH含量，抑制過激的HPA軸以保護海馬神經元，起到改善抑郁模型大鼠抑郁行為的作用。金獅等[29]研究發現逍遙抗癌解郁方通過上調糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor， GR）、BDNF，進而下調促腎上腺皮質激素釋放激素受體1（corticotropin releasing hormone receptor 1， CRHR1）的mRNA表達，使海馬突觸可塑性增強，起到保護海馬組織并改善抑郁行為的作用。賀海霞等[30]研究發現黃連溫膽湯可改善卒中后抑郁患者抑郁行為，提高患者認知能力、穩定血液流變學指標，療效顯著。韓遠山等[31]研究發現復方柴金解郁片4.0 g/kg劑量可有效減少小鼠強迫游泳不動時間;4.0、2.0 g/kg可以有效減少小鼠懸尾不動時間，說明復方柴金解郁片對絕望行為模型小鼠具有明顯的抗抑郁作用，最小起效劑量為2.0 g/kg;其進一步研究[32]發現復方柴金解郁片可提高5-HT、NE和DA的含量，對抑郁模型大鼠起到抗抑郁的作用。近期，研究團隊在復方柴金解郁片抗抑郁藥效研究發現，復方柴金解郁片可縮短小鼠入睡潛伏期、延長睡眠時長、加深睡眠;在復方柴金解郁片臨床研究發現，復方柴金解郁片可縮短受試者入睡潛伏時長、減少睡眠覺醒次數、加深睡眠、延長睡眠時長，增強日間活動機能，顯著改善患者的抑郁心境。

抑郁癥與失眠相互關聯的共病機制已有相關研究，但目前市場上治療抑郁共病失眠病癥療效確切的藥物缺乏，研發此類抗抑郁新藥市場廣闊。研究團隊根據郁證“瘀、郁”的中醫病機特點，以“疏肝健脾理氣、活血解郁”為治則立方研發的復方柴金解郁片（專利授權號為 ZL201210126887.X），由柴胡、貫葉金絲桃、姜黃、紫蘇、芍藥、知母組成，在臨床上治療抑郁癥失眠病癥明確，但在抑郁癥與失眠共病療效機制有待全面系統的研究。

5 結論與展望

抑郁癥與睡眠障礙的共同機制有單胺類遞質改變、神經可塑性損傷、神經內分泌功能紊亂（HPA軸、HPT軸、HPG軸、促生長激素釋放激素-生長激素軸分泌的激素），且BDNF、細胞因子、代謝紊亂是抑郁癥與失眠發生的共性因子。抑郁癥及失眠與神經系統、內分泌系統、免疫系統密切相關，需要保持這三個系統的動態平衡，任一系統失調或任一系統內部環節遭到破壞均可引發抑郁癥。

對抑郁失眠更深一步研究不僅有利于揭示抑郁癥的發病機制，還對抑郁癥的臨床治療及預后判斷有指導意義。抑郁癥與失眠相互關聯的共病機制提示我們提高患者睡眠質量是未來抗抑郁新藥研發的重要方向，由于目前已上市抗抑郁西藥常引發睡眠障礙使病情加重，而中藥復方在提高睡眠質量（縮短入睡潛伏期、減少睡眠覺醒次數、加深睡眠、延長睡眠時長）、穩定心境、改善情緒、調理脾胃、鞏固療效、預防復發等方面均有獨特的優勢[33]，故研發病證明確，功效專一，安全有效的治療抑郁共病失眠的中成藥迫在眉睫。但抑郁共病失眠機制研究尚不充分，因此，研發此類中藥復方還有巨大的空間。中藥復方在治療抑郁共病失眠臨床效果顯著，但研發精準靶點定位的藥物還需在作用機制的研究中繼續努力。

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