瑞替普酶對比阿替普酶治療中國急性心肌梗死患者療效的Meta分析

熊萱 喻冬柯 張遠 邊原 尹琪楠 陳瑤 童榮生

摘 要 目的：系統評價瑞替普酶對比阿替普酶治療中國急性心肌梗死患者的療效，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、Medline、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據等，并手工檢索相關文獻，檢索時限為1995年1月-2018年9月，收集瑞替普酶（試驗組）對比阿替普酶（對照組）治療中國急性心肌梗死患者療效（溶栓再通率）的隨機對照試驗（RCT），對符合納入標準的研究進行資料提取，并采用Cochrane 系統評價員手冊5.1.0進行質量評價后，采用Rev Man 5.3軟件對溶栓再通率進行Meta分析。結果：共納入23項RCT，合計1 742例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者溶栓再通率顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR=0.61，95%CI（0.50，0.73），P<0.001]，根據溶栓再通成功時間進行亞組Meta分析，結果顯示，試驗組患者溶栓后1 h[OR=0.38，95%CI（0.25，0.58），P<0.001]、1.5 h[OR=0.44，95%CI（0.25，0.79），P=0.006]、2 h[OR=0.62，95%CI（0.42，0.92），P=0.02]的溶栓再通率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義。結論：中國急性心肌梗死患者使用瑞替普酶的溶栓再通率優于阿替普酶。

關鍵詞 阿替普酶；瑞替普酶；急性心肌梗死；中國；Meta分析

Therapeutic Efficacy of Reteplase versus Alteplase in the Treatment of Acute Myocardial Infarction in China： A Meta-analysis

XIONG Xuan1，2，YU Dongke1，2，ZHANG Yuan1，2，BIAN Yuan1，2，YIN Qinan1，2，CHEN Yao1，2，TONG Rongsheng1，2（1.Dept. of Pharmacy， Sichuan Academy of Medical Sciences/Sichuan Provincial People’s Hospital， Chengdu 610072， China；2.Personalized Drug Therapy Key Laboratory of Sichuan Province， School of Medicine， University of Electronic Science and Technology of China， Chengdu 610072， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate therapeutic efficacy of reteplase versus alteplase in the treatment of acute myocardial infarction in China， and to provide evidence-based reference for clinical treatment. METHODS： Retrieved from Cochrane library， PubMed， Embase， Medline， CJFD， CSJD， Wanfang database by computor， etc.， also by manual search， RCTs about therapeutic efficacy （recanalization rate of thrombolysis） of reteplase （trial group） versus alteplase （control group） in the treatment of acute myocardial infarction in China were collected from Jan. 1995 to Sept. 2018. After data extraction and quality evaluation with Cochrane system evaluator manual 5.1.0， Meta-analysis was performed for recanalization rate of thrombolysis by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： A total of 23 RCTs were included， involving 1 742 patients. Results of Meta-analysis showed that recanalization rate of thrombolysis in trial group was significantly higher than control group， with statistical significance [OR=0.61，95%CI（0.50，0.73），P<0.001]. Sub-group Meta-analysis was performed according to the successful time of thrombolysis. Results of Meta-analysis showed that recanalization rate of thrombolysis in trial group 1 h [OR=0.38，95%CI（0.25，0.58），P<0.001]， 1.5 h [OR=0.44，95%CI（0.25，0.79），P=0.006] and 2 h [OR=0.62，95%CI（0.42，0.92），P=0.02] after thrombolysis were significantly higher than control group， with statistical significance. CONCLUSIONS： The recanalization rate of thrombolysis by reteplase in Chinese patients with acute myocardial infarction in better than by alteplase.

KEYWORDS Alteplase； Reteplase； Acute myocardial infarction； Chinese； Meta-analysis

急性心肌梗死（Acute myocardial infarction）是冠狀動脈急性、持續性缺血所致的心肌細胞壞死，因發病急、病程短，其在心血管疾病中有較高的死亡率[1]。盡早實現血管再通、恢復血流供應，是治療心肌梗死最有效的方法，其中，靜脈溶栓是救治急性心肌梗死患者，恢復再灌注的有效手段之一[2]。瑞替普酶和阿替普酶均為纖溶酶原激活劑，是臨床常用的溶栓藥物，但是對其溶栓的臨床療效的報道結果仍存在一定差異?？紤]到不同人種對藥物耐受及敏感性有所區別，同時由于歐美國家因經皮冠狀動脈介入治療（PCI）技術覆蓋廣泛而相關研究數量較少，因此，選擇中國患者作為本次研究對象。本研究通過對瑞替普酶和阿替普酶靜脈溶栓治療中國急性心肌梗死患者的臨床試驗進行Meta分析，系統評價瑞替普酶和阿替普酶治療急性心肌梗死的療效差異，為臨床提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法均納入研究。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 納入研究的對象符合中華醫學會心血管病學分會等于2001年發布的《急性心肌梗死診斷及治療指南》的診斷標準，且沒有溶栓禁忌癥。患者年齡、性別均不限。

1.1.3 干預措施 對照組患者使用阿替普酶進行治療、試驗組患者使用瑞替普酶進行治療。在此基礎上，可采用口服阿司匹林、氫氯吡格雷、替格瑞洛及注射肝素等輔助溶栓措施。兩組患者劑量、療程不限。

1.1.4 結局指標 溶栓再通成功率，根據直接指征或間接指征判斷。心梗溶栓后再通的直接指征為：冠狀動脈造影TIMI（Thrombolysis in myocardial infarction）危險評分分級達到二、三級。間接指征（具備4項中2項以上者考慮再通）為：①抬高的ST段在溶栓后2 h內迅速回降≥50%；②胸痛自溶栓后2～3 h內基本消失；③溶栓后2～3 h內，出現再灌注心律失常；④血清肌酸磷化酶-同功酶（CK-MB）峰值提前。根據再通時間不同分為6個亞組，即溶栓后0.5、1、1.5、2、3、6 h。

1.1.5 排除標準 ①非研究中國人群的文獻；②非臨床研究、Meta分析、系統綜述、會議報告、重復報道及個案報道；③回顧性研究；④文獻中存在嚴重的設計缺陷，或未提供明確數據或數據不完善的；⑤納入患者數< 20例。

1.2 檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國生物文獻數據庫、維普數據，中國期刊全文數據庫：中文科技期刊數據庫、萬方數據。檢索時限為1995年1月-2018年9月，根據檢索的問題和需求，轉化為PICO模式，制訂檢索詞；在檢索過程中，采用自由詞與主題詞結合的檢索方式，以 “Alteplase”“Reteplase”“Acute myocardial infarction”“AMI”為英文檢索詞，以“阿替普酶”“瑞替普酶”“心肌梗死”為中文檢索詞，使用計算機檢索，同時，輔以手工檢索、參考文獻追查和灰色文獻。

1.3 資料提取與文獻質量評價

根據之前預先制定的標準篩選檢索出的文獻，閱讀題目和摘要后，將不符合納入標準的文獻排除，對可能符合的文獻閱讀全文，對于納入文獻提取相關的資料及研究數據，包括第一作者、發表年份、例數、性別、干預措施、結局指標等，由兩名評價員獨立完成，如遇分歧通過討論解決，對于有分歧并且難以最終確定的問題，由第三方判斷。方法學質量評價方面，采用Cochrane 系統評價員手冊5.1.0中的評價工具進行偏倚風險評估，評價條目包括隨機序列的產生，分配隱藏，受試者及研究者盲法實施情況及結果數據的完整性。對每個項目作出“是”“否”或“不清楚”的判斷。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.3軟件對所得數據進行Meta分析。分類變量采用比值比（Odds ratio，OR）為效應分析統計量，區間估計采用95%置信區間（CI）。采用χ2檢驗對納入的研究進行一致性檢驗，當P>0.05，I 2≤50%，表明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型合并效應量分析；反之，當P≤0.05或I 2>50%，表示各研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型合并效應量分析。此外，若分析結果異質性仍然較大或者無法找出異質性來源時，則僅對納入研究進行描述性分析。發表偏倚采用倒漏斗圖進行分析，敏感性分析判斷結果的穩健性。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及納入研究基本信息

根據相應檢索式進行檢索，初檢出1 538篇文獻。通過閱讀初檢文章的題目、摘要，將綜述、病例報告、評論和會議摘要等形式文獻排除，納入60篇文獻。通過進一步的閱讀全文，排除不符合納入標準的文獻后，最終納入23篇（項）RCT[3-25]，合計1 768例患者，文獻篩選流程見圖1。

納入研究基本信息見表1（表中干預措施項下，先按照第1次的劑量給藥，再根據患者病情或醫師用藥習慣給予第2或3次的劑量，如果前次給藥后患者病情好轉則不再使用），兩組患者年齡、性別等指標經統計學處理，差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.2 方法學質量評價結果

納入的23項[3-25]研究均對患者的基線情況作了報道，在文中提到了隨機，但未提及具體的分配隱藏方案；5項[7-8，15，21-22]研究提及了具體的盲法，為隨機對照雙盲試驗；所有研究數據報告完整，均對缺失的結果數據或其原因均進行了描述。納入的RCT其方法學質量較高，偏倚風險為低到中度。具體質量評估結果見表2。

2.3 Meta分析結果

23項研究（3 247例次患者）報道了中國急性心肌梗死患者經阿替普酶和瑞替普酶治療后的溶栓再通成功率[3-25]，各研究間無統計學異質性（P=0.40，I 2=4%），采用固定效應模型合并效應量進行分析，結果，試驗組患者溶栓再通成功率顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR=0.61，95%CI（0.50，0.73），P<0.001]，詳見圖2。

根據溶栓再通的時間進行亞組分析，結果顯示，試驗組患者溶栓后1 h[OR=0.38，95%CI（ 0.25，0.58），P<0.001]、1.5 h[OR=0.44，95%CI（0.25，0.79），P=0.006]、2 h[OR=0.62，95%CI（0.42，0.92），P=0.02]的溶栓再通率顯著高于對照組，差異均有統計學意義，其余時間則無統計學差異，詳見圖2、表3。

2.4 發表偏倚分析

采用倒漏斗圖進行發表偏倚分析，結果圖形結果基本集中于倒漏斗頂部且基本對稱，提示發表偏倚較小，結果較為可靠，詳見圖3。

2.5 敏感性分析

通過剔除任意一篇研究比較其剔除后的合并結果，發現其與原結果具有同向性，并且結果均無改變，提示研究結果較為穩健。

3 討論

急性心肌梗死是心血管常見疾病，其發病突然，病程進展快，病情不穩定且病死率高，同時，易引發心律失常、心力衰竭等并發癥，恢復冠狀動脈血流、實現再灌注是治療心肌梗死的重要措施[26]。與PCI、冠狀動脈旁路移植術（CABG）相比，早期快速靜脈溶栓具有簡便、無創、快捷，易操作等特點，特別是在資質和條件不具備開展急診PCI手術的機構，靜脈溶栓仍是救治急性心肌梗死的首選方案[27]。因此，選擇經濟安全且療效優良的溶栓藥物，一直是臨床關注的熱點。

組織型纖溶酶原激活劑，是自然存在于血管內皮細胞的纖維蛋白溶解劑，具有纖維蛋白特異性親和性[28]。阿替普酶作為第一代基因重組型纖溶酶原激活劑，在血栓部位，能夠和纖溶酶原共同與纖維蛋白結合引起其構象變化，促進纖溶酶原轉變成為纖溶酶，從而達到溶解血栓的目的[29]。瑞替普酶作為第二代重組型纖溶酶原激活劑，從分子機構上進行了修飾，藥物可自由擴散穿過血塊[30]。

本次Meta分析結果顯示，中國急性心肌梗死患者經阿替普酶和瑞替普酶治療后，阿替普酶在1、1.5 h時，其溶栓再通率分別為瑞替普酶的38%和44%，在其他時刻兩者基本溶栓再通率基本相同。顯示了瑞替普酶溶栓的速度優于阿替普酶。同時，相比于阿替普酶患者的為4.95萬元左右的住院總費用，瑞替普酶的住院總費用為3.75萬元左右，單次住院總費用更低[31]。以上結果說明了在中國急性心肌梗死患者靜脈溶栓治療過程中，瑞替普酶具有療效好、經濟適用的優勢。

本次Meta分析具有一定的局限性。首先因考慮人種不同對于藥物耐受及敏感性的區別，選取了中國人群作為研究目標，可能會造成選擇偏倚；其次，納入的文獻因開展機構層次不同，其用藥方案具有一定差異。特別是瑞替普酶，根據說明書及指南規定，其在臨床應用中具有較強的靈活性，故導致用藥方案較為多樣化。同時，部分研究的樣本量不夠大，各研究間樣本量差異也較大。

綜上所述，瑞替普酶對比阿替普酶用于治療中國急性心肌梗死患者時，前者的溶栓再通率較高。受納入研究方法學質量和樣本量限制，該結論有待更多設計嚴格、長期隨訪的大樣本RCT加以驗證。

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（收稿日期：2018-10-23 修回日期：2019-03-04）

（編輯：劉明偉）