促性腺激素釋放激素類似物聯合生長激素對特發性中樞性性早熟女童的身高影響

郭迎春

摘要：目的研究促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）配合重組生長激素（rhGH）在治療特發性中樞性性早熟女性患兒時產生的身高影響。方法從2016年1月～2018年1月在本院收治的ICPP女童中抽取60例為研究對象，隨機分為對照組與觀察組，各30例。對照組單純應用GnRHa治療，觀察組在此基礎上加用rhGH。經過12個月后比較相關身高指標，包括身高、骨齡（BA）、預測成年身高（PAH）、身高標準差分值（HtSDSBA）等指標與不良反應發生率。結果治療前兩組患兒上述指標無差異（P>0.05），差異不存在統計學意義;1年后與對照組相比，觀察組身高、PAH、HtSDSBA、BA等指標均更高（P<0.05），差異存在統計學意義。對比不良反應發生率，由于P>0.05差異不存在統計學意義。結論對ICPP女童給予GnRHa與rhGH聯合治療有助于改善其成年預測身高，安全可靠，值得推廣應用。

關鍵詞：性早熟;促性腺激素釋放激素類似物;重組人生長激素;身高

【中圖分類號】R749【文獻標識碼】A【文章編號】2107-2306（2019）05-158-02

小兒特發性中樞性性早熟（ICPP）是指沒有明顯器質性病變而表現出性早熟的癥狀，包括第二性征與內外生殖器發育。ICPP在小兒性早熟中的占比高達80%，好發于女童[1]。此病不僅會對患兒成年后的最終身高造成不利影響，同時，也會讓患兒出現一些心理問題。目前，GnRHa是治療性早熟的首選用藥，效果明顯，但大量臨床實踐顯示GnRHa在抑制性腺發育與骨骼加速增長的過程中也會抑制身高增長速度，對患兒的預期身高造成不良影響。為此，我們對ICPP女童給予GnRHa與rhGH聯合治療方案，發現對身高有正面影響，現作如下報告。

1資料與方法

1.1一般資料

本文所選的ICPP女童均來自2016年1月～2018年1月本院收治的患兒，均滿足ICPP的有關診斷標準，無1例屬于繼發性中樞性性早熟，排除，甲狀腺功能低下、侏儒癥、泌尿生殖系統疾病等患兒。入院時患兒年齡為6～8歲，平均為（8.2±1.3）歲;預測成年終身高（PAH）為140.5～158.7cm，平均為（152.1±3.8）cm。將其隨機分為對照組與觀察組，各30例。對比年齡、PAH等情況，由于P>0.05組間差異不存在統計學意義，可進行比較。

1.2方法

全體患者均選用曲普瑞林（博福-益普生（天津）制藥有限公司，國藥準字H20090274）治療，初始劑量為100～120g/kg，肌肉注射，1次/月。參照簡易LHRH激發試驗結果結合性征抑制情況以及身高體重增長情況，調整劑量，直到50～100g/kg為止。觀察組在此基礎上加用GnRHa（安徽安科生物工程（集團）股份有限公司，國藥準字S20093035）治療，劑量為0.15-0.2U/kg.d（每周0.35-0.46mg/kg），分7d進行皮下注射給藥。兩組持續治療1年。

1.3療效評價指標

對比治療前后患兒的身體指標，包括身高、PAH、HtSDSBA、BA等。利用CHN骨齡評估系統測定患兒BA;選用Bayley-Pinneau法來預測患兒的PAH。患兒實測身高與同齡人身高均值的差值再除以同齡人身高標準差即為HtSDSBA[2]。觀察記錄治療期間的不良反應情況。

1.4統計學處理

由SPSS21.0統計學軟件包對結果進行專門分析，相關計量資料的組間對比采用t檢驗，表現形式為（`x±s）;計數資料通過卡方進行檢驗，表現形式為率。如果P<0.05提示差異存在統計學意義。

2結果

經過1年后觀察兩組身高情況，觀察組骨齡比對照組小，但身高、PAH、HtSDSBA等均比對照組高（P<0.05），差異有統計學意義。治療期間兩組出現輕度不良反應，以紅斑、局部疼痛、輕度過敏、炎癥為主。對照組有9例（30.0%），觀察組有8例（26.7%），對比不良反應發生率，組間差異無統計學意義（P>0.05）。

3討論

ICPP是因為下丘腦-垂體-性腺軸過早啟動而引發的一種內分泌紊亂性疾病，以女童更為多見。女性患兒的臨床表現為青春期前就表現出第二性征或月經初潮，身高與體重增長迅速。相對于健康兒童來說，ICPP患兒性腺發育過早，導致骨齡與實際生理年齡不一致，患兒骨骺會提前閉合，影響患兒的成年身高[3]。對女童臨床治療的主要目的包括控制好第二性征成熟進程，預防初潮發生或暫停月經，還需改善患兒的最終成年身高。經過多年的臨床應用，GnRHa對ICPP的療效與安全性均得到醫學界的肯定。曲普瑞林是由人工合成的一種GnRHa，其分子結構中第6個左旋氨基酸被右旋色氨酸代替。此藥的作用機制與GnRHa一致，并且對GnRH受體親和力更好，因而成為相關受體的強力激動劑。通過注射給藥后藥物會刺激垂體分泌促性腺激素（Gn），包括FSH與LH，從而對卵巢功能產生抑制。在長期刺激作用下垂體進入不應期，Gn的釋放量也會明顯減少，雌激素也會隨之降低。以上機制具有可逆性，因此，將曲普瑞林用于對ICPP患兒的治療中，安全性是較高的。不過經大量研究發現，GnRHa雖然對最終身高有改善作用，但卻對骨生長產生抑制作用，導致患兒生長速度明顯放緩，進而影響預測成年身高[3]。有學者認為可能是GnRHa會破壞正常的生長板，并使生長板迅速鈣化造成的[4]。此外，GnRHa能夠減少患兒體內的雌激素水平，雌激素減少會影響到骨生長增殖作用，對血清胰島素樣生長因子1（IGF-1）的合成有促進作用，同時能提高靶器官對GH-IGF-1軸的反應性，從而影響到IGF-1的合成。而IGF-1能夠減緩骨的促線性生長速度。為此，我們在采用GnRHa治療的同時補充rhGH，有助于加快年化生長速度，從而改善預測成年身高。rhGH實質上是一種大分子蛋白質，與人體自身分泌的生長激素具有相同的結構，具有促進骨骼發育與線性生長的功效。

本次研究顯示，觀察組采用GnRHa與rhGH聯合用藥治療方案效果明顯優于對照組單用GnRHa治療。觀察組患兒的各項身高指標在治療后均明顯優于對照組（P<0.05），差異有統計學意義。治療期間兩組不良反應情況無統計學差異（P>0.05）。

綜上所述，利用GnRHa與rhGH聯合治療ICPP女童效果明顯，有助于改善患兒的最終成年身高，同時，用藥安全性較好，不良反應小，值得在臨床推廣應用。

參考文獻

[1]黃飛軒，李立，羅劍平.促性腺激素釋放激素類似物與重組人生長激素聯合治療小兒特發性中樞性性早熟的初步研究[J].廣州醫科大學學報，2016，44（3）：86-90.

[2]中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組，《中華兒科雜志》編輯委員會.中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）[J].中華兒科雜志，2015，53（6）：412-418.

[3]秦原，黃小力，楊祿紅.曲普瑞林治療特發性中樞性性早熟女童的療效[J].鄭州大學學報，2019，54（4）：599-601.

[4]陳少科，唐睛，范歆，等.GnRHa治療對中樞性性早熟女孩線性生長和成年身高的影響[J].中華內分泌代謝雜志，2009，25（3）：303-303.