偏執型精神分裂癥患者靜息態腦功能低頻振幅研究

王奕權 朱小英

精神分裂癥是一種嚴重神經發育障礙，主要表現為陽性癥狀（幻覺、妄想、行為紊亂）、陰性癥狀（思維散漫、情感淡漠、意志減退）和認知損害（注意缺陷、記憶減退、執行功能損害）。目前普遍認為多基因遺傳和環境因素交互作用是精神分裂癥的基本病因，預計遺傳度＞80%，但精神分裂癥的發病機制尚不完全清楚［1］。有關精神分裂癥影像學方面的研究不僅發現以妄想為主的精神分裂癥患者存在內側前額葉（MPFC）灰質密度減小、體積降低［2］；還發現該型患者存在廣泛的腦功能失連接，尤其是前額葉背側面［3］。靜息態fMRI（RS-fMRI）研究近年來備受關注，其不需要被試者執行某項任務，增加了實際實驗過程與實驗設計之間的符合程度，從而提高了的實驗結果的可信度。研究發現在妄想癥狀中的異常突顯與富含DA的腦區活動有關［4］。本研究擬利用靜息態功能磁共振，探究偏執型精神分裂癥患者的低頻振蕩幅度（ALFF）分布特征以及妄想癥狀和ALFF的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 （1）觀察組：在杭州市第七人民醫院住院和門診的患者當中，招募14例符合入組標準和排除標準的患者。入組標準：①符合DSM-Ⅳ中偏執型精神分裂癥診斷標準，經住院治療后病情穩定，但妄想癥狀仍存在的住院精神病患者，能夠配合完成測試；②年齡≥18歲；③受教育程度初中及以上，有一定的閱讀及理解能力，視力或矯正視力和聽力正常；④均為右利手。排除標準：①有頭部外傷史、神經疾病史例如癲癇等、其他嚴重軀體疾病史、腦器質性疾病者、精神發育遲滯及物質濫用；②嚴重衰退或沖動興奮不合作；③酒精依賴、經顱磁刺激治療史和其他的精神疾病史。（2）正常對照組：通過在杭州市第七人民醫院張貼海報，納入均為右利手的健康正常人共14例。排除標準：①既往有精神疾病史者；②既往接受過針對精神疾病的心理或藥物治療者；③曾經有神經系統損傷和物質濫用者。本研究通過本院倫理委員會的審核，并獲得了批準，每個被試者均被告知實驗的詳細情況并簽署書面的知情同意書。

1.2 方法 （1）觀察組心理評估：通過陽性和陰性癥狀量表（PANSS）及妄想特征等級量表（CDRS）對患者的癥狀進行評估。CDRS是一個多維度評估妄想的臨床評估工具，其包含了11個維度：信念、偏見、干擾、抵抗、拒絕、荒謬、自我顯現、確信、擔心、不高興、滲透。由同一位受過訓練的高年資的精神科醫生評估上述量表。因其中一個患者的CDRS量表丟失了一個條目（偏見），因此，用CDRS的平均分（總分除以條目數）縮小丟失條目對于實驗結果可能帶來的影響。（2）成像設備及參數：使用1.5 T的西門子磁共振儀器對每個被試者的大腦進行掃描。用泡沫墊固定頭部以減少頭動。靜息態的功能圖像是通過一個回波平面成像（echo planar imaging，EPI）序列獲得的（TR/TE 2000/40ms，角度90°，視野240×240mm，矩陣64×64，每層厚度5mm，兩層間間隙1mm，23層，掃描時間8min，240個時間點）。被試者在掃描期間被要求雙眼閉上平躺著。（3）RS-fMRI圖像預處理及ALFF的計算：采用MATLAB（2008a，the Math Works，Natick，MA，USA） 和DPARSF（Date Processing Assistant for Resting-State，Basic edition）對RS-fMRI圖像進行處理。首先，去除數據的前十個時間點，以減少磁共振的校正和被試者對環境適應過程的影響。接下來的處理過程包括時間校正，頭動校正，重采樣成邊長3mm的正方體體素，用EPI模板空間標準化，用一個6mm的平滑核（FWHM，full-width at half maximum）進行平滑。所有被試者中，無因頭動過大被排除（任何方向上的移動＞2.5mm或者＞2.5°均被排除）。為減少低頻漂移和生理的高頻噪音的影響，設置的頻率范圍在0.01～0.08Hz。使用DPARSF工具包采用體素為基礎的方法計算ALFF。

1.3 統計學分析 采用REST 1.8軟件對ALFF和CDRS、PANSS妄想分量表分數進行相關性的統計，將年齡、藥量（氯丙嗪相當量）和PANSS總分作為協變量。PANSS總分可以反映精神分裂癥病情的嚴重度，以其作為協變量盡可能減少疾病本身的嚴重性對結果的影響。使用REST 1.8的AlphaSim程序進行多重比較校正。當單個體素P＜0.05和cluster size＞6156mm3（228voxels）時，對應的校正P＜0.05（rmm=5，全腦mask）。相關分析具有顯著差異的腦區被選來做成一個mask。采用兩獨立樣本t檢驗對精神分裂癥觀察組和健康對照組的ALFF之間的差異進行比較分析。使用REST 1.8的AlphaSim程序進行多重比較校正。當單個體素P＜0.05和cluster size＞513mm3（19voxels）時，對 應 的 校 正P＜0.05（rmm=5，mask為相關分析顯著腦區）。

2 結果

2.1 一般情況 觀察組中男9例，女5例；平均年齡（33.2±10.7）歲，受教育年限（11.7±2.7）年。對照組中男9例，女5例；平均年齡（34.9±13.6）歲，受教育年限（11.3±2.3）年，病程（9.2±8.5）年，藥物劑量（氯丙嗪的相當量）（586.5±327）mg/d。對照組和觀察組在年齡、性別和教育水平上無顯著差異。

2.2 觀察組被試者心理評估結果 PANSS總分（74.1±16.2）分，陽性癥狀分（16.4±5.3）分，其中妄想量表（P1）分（3.9±1.2）分，陰性癥狀分（22.6±6.2）分，一般癥狀分（30.8±8.7）分；CDRS平均分（6.2±1.6）分。2.3 觀察組PANSS和CDRS評分與靜息態ALFF值分析結果 觀察組相關分析顯示左側外側核（Extra-Nuclear）、右側小腦山頂（Culmen）和左側額上回內側與CDRS成負相關（P＜0.05，已校正）（見表1）。分別使用和未用PANSS總分作協變量，均未發現ALFF與PANSS妄想分量表的顯著相關性。

表1 觀察組內相關分析的結果

2.4 觀察組和正常對照組的ALFF值分析 觀察組和正常對照組的兩獨立樣本t檢驗顯示右側顳上回和左側額上回內側的ALFF值在觀察組比正常對照組高（P＜0.05，已校正）（見表2）。左側額上回內側的ALFF值與CDRS的條目“干擾（Interference）”具有顯著相關性（r=-0.56，P=0.039），與其他條目未發現顯著相關。右側顳上回未發現與CDRS條目的顯著相關。

表2 觀察組和正常對照組兩獨立樣本t檢驗的結果

3 討論

通過對偏執型精神分裂癥患者的靜息態功能磁共振分析，發現偏執型精神分裂癥患者的左側外側核、右側小腦山頂和左側額上回內側ALFF值與妄想的嚴重程度呈顯著相關。疾病組較健康對照組的右側顳上回和左側額上回內側的ALFF值升高。

大腦在靜息狀態下存在組織的腦區功能活動，將該功能性網絡稱為默認網絡，該網絡與人腦對內外環境的監測、自我意識的維持、認知活動、情緒的加工、情景記憶等功能密切相關，默認網絡在靜息狀態下較為活躍，但在進行任務刺激時，其活動受到抑制［5］。通常認可參與腦默認網絡（DMN）的腦區主要包括額葉中部、后扣帶回、額葉、顳葉、前扣帶回、下頂葉和海馬等；在不同難度任務下，這些腦區常出現與空間分布非常一致的負激活增強；還能產生較強的時間一致性自發低頻信號。研究人員將ALFF值歸因于自發性神經活動（SNA）［6］。神經電生理學的研究表明許多腦區既有其自身特有的SNA 循環模式，又與相互連接的大腦區域相互作用。本資料中觀察組與正常對照組比較顯示右側顳上回和左側額上回內側的ALFF值顯著升高。研究表明左側額上回ALFF值的增高與額葉可能在精神分裂癥工作記憶任務失調節的表現一致，該區域的調節異常與自我意識管理和對內外部刺激的分辨有關［7］。DMN內部的活動增強時，需要集中注意力以完成外在定向目標時所激活的網絡的活動減弱，提示腦功能可能在兩個不同的信息處理模式進行轉換。作者推測偏執型精神分裂癥患者大腦可能處于針對妄想內容與現實矛盾的內部自我調節模式和針對外部刺激的處理模式的轉換失調狀態。

以往fMRI研究證實前額葉的活動可能與妄想的形成有關，而任務態的fMRI 研究發現，以妄想為主要癥狀的精神分裂癥患者完成任務時右外側前額皮質、前額葉皮質內側部活動下降，且右外側前額皮質與妄想嚴重度呈負相關［8］，而左側前額皮質是否增強結論不一致。Pomarol-Clotet等［9］提出左側前額皮質活動增強可能是由于右側前額皮質功能的降低而出現補償作用。本研究發現偏執型精神分裂癥患者的左側外側核、右側小腦山頂和左側額上回內側ALFF值與妄想的嚴重程度存在顯著相關。有研究認為DMN在支持個體對外界環境寬泛和低水平的注意中發揮著重要作用，以監測外在世界的不可預測事件［10］。推測偏執型精神分裂癥患者由于受妄想內容的影響，長期保持過度注意狀態，造成注意功能紊亂及對外界環境的監測機制的異常。

目前的研究提示當個人從事內部關注任務（包括自傳記憶檢索，構想未來和構思他人的觀點）時，DMN是活躍的［10］。心理理論（ToM）指個體對自己或他人心理狀態的認識與理解，并依據這種認識與理解對他人的心理和行為進行解釋和推理的能力。Frith等［11］研究發現偏執型精神分裂癥患者明白其他人也有想法，但缺少對他人的想法進行合理判斷的能力。這種能力的不足導致患者錯誤地猜測他人并可能引發毫無依據的被害信念的產生。本研究發現左側額上回內側的ALFF值與CDRS的條目“干擾”具有顯著相關性，可能與患者能感受到他人對自己的思想，但不能準確的理解他人的心理和很好地控制自己不必要的想法，最終導致患者ToM功能損害。

研究發現顳葉-邊緣系統對妄想形成起重要作用，但其不同的亞結構在妄想形成中所起的作用不同［12］。顳葉的主要功能是通過初級和次級聯合皮質整合多種感覺功能，其也通過聯合邊緣葉的結構進行記憶和情感的加工。靜息態fMRI 研究發現精神分裂癥表現以妄想為主要癥狀時，其后扣帶回-顳葉內側之間的功能連接降低，且左側海馬的功能連接與妄想分值呈負相關［13］，本研究發現觀察組右側顳上回的ALFF值在精神分裂癥組比正常對照組高，這種腦活動的改變可能與患者對刺激的反應或妄想癥狀有關。另外，本研究結果發現精神分裂癥患者右側小腦山頂（Culmen）與CDRS成負相關。綜上研究提示小腦在精神分裂癥患者中可能起重要的作用。

本研究中，精神分裂癥患者靜息狀態下的腦功能網絡與正常對照組相比較存在不同，進一步比較發現相關區域的ALFF與正常對照組相比差異有顯著性，說明靜息狀態下的腦fMRI研究有助于揭示精神分裂癥的病因和病理生理機制。但是，靜息態下腦DMN的異常與臨床癥狀的關系尚不清楚，需要進行更多的相關研究來解釋。本研究的樣本數量偏少，并且所有研究對象均服用抗精神病藥物，治療的病程也有一定的時間跨度。此外，目前關于靜息態下的ALFF的生理意義以及ALFF值的變化是如何反應大腦內部神經活動的狀況，還需進一步的研究。總之，靜息態的fMRI作為一種研究方法越來越廣泛地用于精神疾病的研究，比起任務態更適合在在臨床大范圍推廣和應用。