低頻重復經顱磁刺激對抑郁癥患者BDNF及認知功能的影響

田海佳 朱程 劉林晶 劉洪楊

重復經顱刺激（rTMS）治療被認為是一種無創傷的物理治療手段，被運用于抑郁障礙的臨床治療和科學研究，研究表明，rTMS治療可以改善抑郁障礙患者的癥狀和認知功能［1-2］，rTMS治療也被美國FDA推薦用于臨床治療抑郁障礙。腦源性神經營養因子（BDNF）是通過胞吐作用分泌的一種蛋白質，主要分布在中樞神經系統，近年來研究表明BDNF在抑郁癥的發病和治療中的起著一定的作用［3］。低頻rTMS治療是否可以對抑郁癥患者的BDNF水平產生影響，并進而改善患者的抑郁癥狀和認知功能，本文連續入組150例抑郁障礙患者，分別給予刺激和偽刺激治療，試圖對此機制進行探討和分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組標準：（1）符合美國精神疾病診斷和統計手冊第5版（DSM-5）抑郁障礙的診斷標準；（2）第一次發病或近3個月未服用精神類藥物的復發者；（3）年齡18～60歲。排除標準：（1）除抑郁障礙外，患有其他精神疾病或嚴重的軀體疾?。唬?）有吸煙、酗酒或物質濫用史。依據上述標準在精神病專科醫院門診或病房連續入組150例患者，將其隨機分成刺激組和偽刺激組，每組各75例。

1.2 治療方法 （1）藥物治療：入院后均單一使用艾司西酞普蘭片，研究期間不得合并其他抗抑郁藥。起始劑量為10mg/d，根據治療需要，在2周內加至穩定劑量10～20mg/d。如有睡眠障礙，酌情使用右佐匹克隆片1～3mg。（2）rTMS治療：研究中采用YRDCCY-I型經顱磁刺激儀（武漢依瑞德），8字形線圈。刺激組選取刺激部位為右側前額葉，線圈放置與顱骨平行，刺激強度為100%運動閾值，刺激頻率為1Hz，每串刺激1s，間歇4s，治療時間為20min。偽刺激組線圈放置與頭皮成90°，其他參數的設置與刺激組一致。入院第2天進行第1次治療，5次/周，連續治療4周。

1.3 BDNF血清水平測定 患者入組后和治療4周結束后次日8點抽取靜脈血3ml離心后放入低溫冰箱備用。所有血液標本收集完備后，采用酶聯免疫法測定血清BDNF濃度。

1.4 量表評估 采用24項漢密爾頓抑郁量表（HAMD）［4］評定抑郁障礙患者治療前后的抑郁癥狀，該量表由焦慮/軀體化、體重、認知障礙、日夜變化、阻滯、睡眠障礙和絕望感7個因子組成，量表得分越高表明抑郁癥狀越重。運用重復性成套神經心理狀態測驗（RBANS）［5］評定抑郁障礙患者的認知功能水平，該量表共有12個條目，分為即刻記憶、言語功能、視覺廣度、注意、延時記憶5個因子，量表測試得分越高表明認知功能越好。于治療前和治療4周末分別由2名高年資心理測量室專業人員采用HAMD和RBANS評估研究對象的抑郁癥狀和認知功能水平。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件。分別采用獨立樣本t檢驗分析刺激組和偽刺激組的HAMD、RBANS得分和BDNF水平；采用配對樣本t檢驗分析治療前后HAMD、RBANS得分和BDNF水平的差異，運用Spearman相關分析和回歸分析探討刺激組治療過程中BDNF水平的改變與抑郁癥狀及認知功能改善的關系。

2 結果

2.1 刺激組和偽刺激組BDNF以及認知功能的比較 見表1。

表1 刺激組和偽刺激組BDNF以及認知功能的比較（x±s）

2.2 刺激組治療前后BDNF的改變與抑郁癥狀以及認知功能改善的相關分析 運用Sperman相關分析探討刺激組治療前后BDNF的改變與抑郁癥狀以及認知功能改善的相關性，結果表明：BDNF差值與HAMD總分差值以及RBANS總分差值呈顯著正相關（r=0.375，0.314，P＜0.05）。

2.3 BDNF差值對抑郁癥狀以及認知功能差值影響的回歸分析 以BDNF差值為自變量，分別以HAMD總分差值和RBANS總分差值為因變量進行回歸分析，結果發現（見表2）：BDNF差值均進入以HAMD總分和RBANS總分差值為因變量的回歸方程，BDNF差值可以分別解釋HAMD總分差值變異的21.20%，RBANS總分差值變異的17.30%（P＜0.05）。

表2 BDNF差值對抑郁癥狀以及認知功能差值影響的回歸分析

3 討論

抑郁障礙癥是一種常見的精神疾病，由于其易復發性，預計到2030年將成為世界疾病負擔的三個主要原因之一［6］。抗抑郁藥可使大部分患者癥狀得到緩解，但常規抗抑郁藥治療抑郁癥的臨床治愈率并不高，可能與抗抑郁藥起效慢，部分患者不能耐受藥物副作用有關。rTMS自問世以來，作為一種新型治療手段越來越多地被應用到抑郁癥的治療。本研究發現，低頻rTMS可以顯著改善抑郁障礙患者的抑郁癥狀，臨床治療抑郁障礙有效。

抑郁障礙患者除了有情緒低落、興趣減退、樂感缺失等抑郁癥狀外，還會出現注意力、執行功能以及記憶力和學習等方面的認知功能障礙。有研究發現，抑郁障礙患者的認知功能障礙會影響其社會功能的恢復，即使患者抑郁癥狀已緩解，由于認知功能無明顯改善，患者的社會功能可能依然難以恢復［7］。因此提高抑郁障礙患者的認知功能，可能是幫助患者盡早恢復社會功能的有效途徑之一。本研究發現低頻rTMS可以改善患者的認知功能障礙，治療前后患者的RBANS總分有顯著的提高。

BDNF對腦內神經元的生存、分化、發展有著重要作用，其可以減少神經元出現損傷和凋亡，促進受損神經元再生和分化等生物學效應。近年來BDNF在抑郁癥的發病和治療中的作用備受關注。有學者提出“抑郁癥的神經營養假說”［8］，該假說認為大腦內BDNF含量不足是導致機體出現抑郁的主要原因，臨床中抗抑郁治療可以提高大腦內BDNF的含量，從而提高突觸的可塑性和促進神經元的再生，以此達到抗抑郁的目的。Zanardini等［9］曾對難治性抑郁癥患者單一采用rTMS治療4周而不合并抗抑郁藥物治療，發現患者的BDNF血清水平較治療前顯著升高，此研究為rTMS治療可升高抑郁癥患者的BDNF血清水平提供了更為直接的證據。然而，也存在不同的研究結果，國外有研究未發現單一接受rTMS治療的抑郁癥患者治療前后的BDNF血清水平存在差異［10］，造成這些研究結果之間差異的原因可能與實驗樣本量大小不一，rTMS治療時間長短不一有關，有待進一步探討。本研究發現低頻rTMS治療前后血漿中BDNF含量顯著增加，同時患者的抑郁癥狀和認知功能明顯改善。進一步分析發現，低頻rTMS治療前后血漿中BDNF含量的變化與抑郁癥狀和認知功能的改善呈顯著正相關，血漿中BDNF含量的變化分別可以解釋HAMD總分差值變異的21.20%，RBANS總分差值變異的17.30%。由此可見低頻rTMS治療有可能是通過提高抑郁障礙患者血漿中的BDNF含量而達到抗抑郁的目的。