不同頻率的TMS對帕金森病的運動功能及抑郁狀態研究

樓敏芳 陳志裕 孫沐炎 汪翔

帕金森病是一種多發于中老年人、緩慢進展的神經系統退行性疾病。在我國＞65歲人群中發病率約為1.7%，在＞50歲人群中發病率約為2%［1］。帕金森病對患者生活質量的影響甚至超過運動癥狀［2］。藥物治療是帕金森病最主要的治療手段，但常因藥物之間的不良反應，如運動失調等限制了其臨床應用［3］。而且也無充足的證據能夠證明一些常用的抗抑郁藥如三環類抗抑郁藥對帕金森病伴發的抑郁有效且無副作用［4-5］。因此，非藥物的方法，如經顱磁刺激（TMS）作為治療帕金森病的一種無痛、無創、簡便的手段，是藥物治療手段的有效補充［6］。本資料中比較不同頻率的TMS對患者的運動功能及抑郁癥狀的改善情況，為非藥物方法治療帕金森病提供臨床依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2016年1月至2017年8月在本院神經內科收治的、經臨床確診且無其他神經系統疾病的帕金森病患者共90例。納入標準：（1）臨床確診為帕金森病患者，診斷符合UK腦庫帕金森病臨床診斷標準；（2）年齡50～70周歲；（3）文化教育程度小學以上；（4）無嚴重軀體疾病；（5）無聽力視力障礙；（6）無交流溝通障礙，能配合治療者；（7）自愿參與研究，并簽署了知情同意書。排除標準：（1）有繼發性帕金森綜合征；（2）有帕金森疊加綜合征；（3）合并其他系統嚴重疾病患者；（4）有開顱手術史者；（5）有安裝心臟起搏器等TMS治療禁忌物者；（6）曾有癲癇發作史者；（7）表達交流有障礙者；（8）認知功能障礙，無法配合治療者；（9）非自愿以及未簽署知情同意書者。利用隨機數字表法，將90例帕金森病患者隨機均分成高頻組、超低頻組和對照組，每組各30例。三組患者在年齡、性別、病程、每日用藥劑量以及Hoehn-Yahr分級等方面進行比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 三組患者年齡、性別、病程、用藥劑量及H&Y分級比較（x±s）

1.2 治療方法 高頻組及超低頻組患者，在常規藥物治療的基礎上分別采用5Hz高頻TMS和0.1Hz超低頻TMS進行輔助治療。治療儀器采用深圳英智科技有限公司的S型TMS儀，使用高頻或超低頻TMS患者的初級運動皮質（M1區），磁場強度為100%靜息運動閾值，每序列設定成40次脈沖，序列間隔設定為10s，患者每天要完成40個序列的刺激，1次連續給予，共進行10d。在干預期間，帕金森病患者繼續口服原劑量的抗帕金森藥物（如多巴胺替代藥物、多巴胺受體激動劑、抗膽堿藥物等）。對照組患者則只采用常規藥物療法，接受假性刺激干預，即刺激模式同TMS組，但并無磁輸出。在治療過程中，對患者可能出現的不適應仔細觀察、處理，必要時及時終止治療。

1.3 療效評價指標 在患者進行首次TMS前1d、末次干預后1d內以及治療后10d隨訪時分別對其臨床運動功能、抑郁癥狀進行評價。療效指標評定由培訓過的專業神經康復科醫師完成，同時不告知患者具體的治療情況；將這三組患者的臨床療效進行對比，采用統一帕金森病評定量表（UPDRS）［7］的第Ⅲ部分來評價帕金森病患者的臨床運動能力，嚴重程度按Hoehn-Yahr分級。抑郁狀態則采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）［8］進行評定。

1.4 統計學分析 采用GraphPad Prism 6軟件。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，多組間數據比較采用one-way ANOVA分析。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者的UPDRS Ⅲ評分情況 見表2。。

表2 三組患者UPDRS Ⅲ評分情況的比較［分，（x±s）］

2.2 三組患者的Hoehn-Yahr分級情況 見表3。

表3 三組患者H&Y分級情況的比較［級，（x±s）］

2.3 三組患者的HAMD評分情況 見表4。

表4 三組患者HAMD評分情況的比較［分，（x±s）］

2.4 不良反應 治療前后，未出現嚴重不良反應，三組患者均無癲癇發作或癲癇樣癥狀，脈搏和心電圖結果無明顯改變。

3 討論

TMS技術最早是由Barker等［9］于1985年創立的一種利用脈沖磁場作用于大腦，改變神經細胞的膜電位，使其產生感應電流，通過影響神經組織，由此引起一系列生理生化反應的磁刺激技術。1994年，Pascual等［10］第一次發現TMS對帕金森病患者有一定的療效。目前經過各方面的發展及完善，目前TMS技術得到了廣泛的應用。

根據刺激頻率大小，TMS通常分為高頻TMS（頻率≥1Hz）及低頻TMS（頻率＜1Hz）兩種。頻率是TMS技術最為重要的參數之一。目前TMS對帕金森病患者的治療頻率尚存較大的爭議。高頻TMS能夠提高大腦皮質興奮性，而低頻TMS則產生的是抑制作用［11］。在臨床治療中，選擇最佳的刺激方案顯得尤為重要。本資料同時選擇高頻和超低頻兩個刺激頻率來研究TMS對帕金森病患者的治療效果，探究不同頻率的TMS對患者的運動功能和抑郁癥狀的改善情況。

本資料結果顯示，對照組僅單獨采用了常規藥物療法，具有一定的療效。利用高頻（5Hz）或者超低頻（0.1Hz）TMS治療帕金森病患者，均表現出了良好的治療效果，運動癥狀得到提高的同時，抑郁狀態也有了良好的改善。末次干預后1d內進行相應指標的評分，發現高頻和超低頻TMS療效相當，兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。但在隨后的試驗中，作者發現高頻組患者UPDRS Ⅲ評分、Hoehn-Yahr分級和HAMD評分得到了良好的保持，而超低頻組和對照組患者的評分均有增高。進一步證明了高頻（5Hz）TMS技術對帕金森病的治療較穩定，其能顯著改善患者的運動功能，降低抑郁并發癥，維持療效。高頻TMS（5Hz）治療帕金森病的機制仍在探索中，猜想可能與高頻刺激能提高運動皮層興奮性，刺激帕金森病患者丘腦和大腦皮質運動區中受抑制的區域，從而干擾腦功能活動有關。同時，興奮大腦皮層能促進內源性多巴胺的釋放，抑制內源性多巴胺的分解，調節受刺激側紋狀體蒼白球直接環路和間接環路的興奮性，從而有效改善帕金森病患者的運動功能及抑郁狀態。但是TMS臨床治療帕金森病的遠期療效及安全性，仍需要增大樣本量及增加觀察時間和隨訪時間來加以評估。