基層醫院ANCA相關性小血管炎腎損傷患者的診治現狀及誤診分析

王芝芩 費鑫法 余戈平 曹占興 徐曉

原發性抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性小血管炎（AASV）是一種自身免疫性疾病，其病理特點為小血管壁的炎癥和纖維素樣壞死，主要包括顯微鏡下多血管炎（MPA）、肉芽腫性多血管炎（GPA）、嗜酸細胞肉芽腫性多血管炎（EGPA）［1］。臨床可累及多系統、多臟器，ANCA是其特異性血清學診斷依據。80年代我國對其認識不足導致報道病例較少，90年代后期隨著認識的深入和檢測水平的改進，發現該疾病并不少見，已引起臨床醫生的廣泛重視。基層醫院由于檢測水平的限制及醫生對該疾病的認識不足，仍存在較高的誤診、漏診率。現選取本院近3年收治的 32例原發性ANCA相關性小血管炎合并腎損傷患者的臨床資料，分析其臨床特征、診治預后及誤診情況等，旨在提高該病的診治水平，本資料結果在一定程度上也反映了該疾病在基層醫院的診治現狀。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年3月至2018年3月就診于本院腎內科，診斷為原發性ANCA相關性小血管炎合并腎損傷的32例患者，其中男17例，女15例，平均年齡（66.83±13.88）歲；＞65歲23例（71.9%），確診時間（患者因首發癥狀就診至確診的時間）7d～5年，中位數8.5個月。所有病例診斷均符合2012年美國Chapel Hill會議關于系統性小血管炎的分類診斷標準，并排除如狼瘡腎炎、紫癜性腎炎、抗腎小球基底膜腎炎等與小血管炎表現相類似的疾病。

1.2 資料收集 收集內容包括：患者的病程、確診時間、臨床表現、實驗室檢查（血清ANCA、血常規、尿常規 、尿蛋白定量、肝腎功能、超敏C反應蛋白、血沉等）、胸部CT、病理檢查、治療方案、預后及誤診情況等。

1.3 療效標準 完全緩解：強化治療后主要癥狀基本消失，腎功能恢復正常，隨訪半年無復發者。顯著緩解：強化治療后，病情好轉，腎功能有明顯改善，甚至或透析患者脫離透析，隨訪半年未出現惡化者。部分緩解：強化治療后，病情好轉，腎功能有所改善，不需透析治療，隨訪半年逐漸轉為慢性病變。無效：強化治療后，不能制止病情進展，患者需透析治療或死亡。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以（x±s）表示，偏態分布者用中位數表示，計數資料以%表示，組間比較采用方差分析，非參數檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 受累器官和系統的臨床表現 （1）全身癥狀：主要有發熱12例（37.5%），其中T≤38.5℃ 10例，T＞38.5℃ 2例，乏力5例（15.6%），納差4例（12.5%），消瘦2例（6.3%）。（2）腎臟：受累比例為100%，但僅8例有腎臟臨床表現，表現為肉眼血尿2例，少尿2例，泡沫尿3例，浮腫3例，余24例僅為尿檢或腎功能檢查異常。（3）肺部：受累比例為62.5%（20/32），但僅10例有肺部臨床表現，余10例肺部受累僅表現為胸部CT 檢查異常。（4）消化道：受累比例為34.4%（11/32），主要表現依次為惡心嘔吐（9/11）、腹脹腹痛（3/11）、便血（2/11），其中1例因血管炎引起腸梗阻最后行手術治療。（5）心血管系統：表現為心包積液2例，顯著心律失常4例，血壓升高9例（既往無高血壓）。（6）其他受累器官和系統：依次為神經系統受累2例（表現為手足麻木），關節肌肉酸痛2例，皮疹2例，眼干伴球結膜充血1例，耳鳴伴聽力下降 1例，鼻部慢性肉芽腫1例。

2.2 實驗室檢查結果 32例患者血檢提示白細胞計數升高12例，中性粒細胞計數升高10例；貧血26例，其中中度以上貧血17例；血肌酐水平升高28例，其中CKD-5期14例；血沉增快 28例，C反應蛋白水平升高23例；32例患者尿檢提示：血尿28例，蛋白尿26例，其中達腎病綜合征水平3例。32例AASV患者血清均同時采用間接免疫熒光法（IIF）和酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測ANCA，結果顯示：ANCA陽性30例，ANCA陰性2例，其中pANCA合并MPO陽性23例（65.71%），cANCA 合并PR3陽性5例（25.71%），單獨pANCA、cANVA陽性各1例。

2.3 影像學表現 見表2。

表2 胸部高分辨CT檢查結果

2.4 病理檢查 8 例腎活檢病例顯示：均為寡免疫沉積，主要表現有：腎小球硬化8例，新月體形成7例，多為細胞型新月體，毛細血管袢壞死5例，小動脈纖維素樣壞死3例，包曼氏囊斷裂2例，腎小管壞死2例。總結腎臟病理表現符合“寡免疫沉積性、壞死性新月體性腎炎”的特點；2例肺活檢病例顯示：1例為肺組織炎癥細胞浸潤伴間質纖維化，1例為非特異性慢性炎癥伴肺泡間質纖維化增厚，伴管腔狹窄；1例行鼻黏膜活檢示：慢性肉芽腫。

2.5 治療與預后 （1）治療：32例患者確診后，均予腎上腺糖皮質激素（以下簡稱激素）治療，其中7例接受甲潑尼龍沖擊治療（3d，0.32～0.5g /d）。所有患者在激素治療基礎上均聯合≥1種免疫抑制劑治療，其中加用環磷酰胺靜脈沖擊治療28例，加用嗎替麥考酚酯4例，加用羥氯喹12例，加用硫唑嘌呤9例。其他治療包括靜脈丙種球蛋白沖擊治療（4例）、血液透析（10例）、血漿置換（1例）、機械通氣（2例）、抗感染（15例）及營養支持對癥治療等。（2）預后：所有患者治療后均隨訪＞0.5年，在誘導緩解期內，9例完全緩解，7例顯著緩解，10例部分緩解，總緩解率為81.3%，6例無效，無效患者中4例病程較長，2例就診時病情嚴重；10例血液透析患者6例腎功能改善后脫離透析，2例維持性血液透析存活，1例于透析中并發腦出血死亡，1例透析治療3個月時因患者高齡伴肺部感染死亡。15例患者在治療期間出現不同程度的肺部感染，且多為影像學上合并肺部間質病變的病例，其中2例患者因嚴重肺部感染、呼吸衰竭死亡。

2.6 誤診情況 患者首次就診時臨床表現多樣，且不具有特異性，易導致臨床誤診、漏診，32例最終診斷為AASV患者中，25例曾因各種原因誤診，誤診率達78.1%。確診時間在1個月內者僅7例，多數在3～6個月內確診，發病＞1年確診4例，其中1例誤診達5年。常見誤診原因：9例就診初期未及時檢測血清ANCA被誤診為原發性慢性腎炎所致腎功能不全（17.3%），1例因腎功能不全合并有糖尿病史10年而被誤診為糖尿病腎病，5例被誤診為肺部感染或重癥肺炎（15.4%），2例被誤診為肺部腫瘤，1例因檢測ANCA陰性被誤診為肺結核曾行抗結核治療，2例誤診為慢性支氣管炎伴支氣管擴張，2例被誤診為慢性鼻炎伴鼻息肉，4例被誤診為慢性胃炎或可疑胃腸道腫瘤（13.5%）。

3 討論

ANCA相關性小血管炎自1982年由Davies等首次提出后，已逐漸被人們所認知。在80年代我國對此類疾病認識不足，認為是一種少見病，自ANCA在我國推廣應用以來［2-5］，發現AASV病例臨床報道逐年增多。ANCA作為目前對血管炎具有診斷意義的血清學標志物，具有重要的地位。pANCA合并抗MPO抗體陽性或cANCA合并抗PR3抗體陽性，診斷AASV的特異性可達99%［6］。我國AASV患者多以MPO陽性為主，本研究MPO陽性患者達71.9%，符合國情。ANCA相關性小血管炎臨床常多臟器受累，以腎臟受累最多見，肺部受累次之。本資料病例中腎臟受累為100%，以血尿最常見，其次為蛋白尿，部分表現為急性、急進性腎功能衰竭，需透析治療，也有腎功能進展緩慢，反復尿檢異常呈慢性病程者。腎臟病理提示為寡免疫沉積，87.5%患者存在新月體形成，以細胞型新月體為主，毛細血管袢壞死多見，部分患者存在包曼氏囊斷裂、腎小管壞死。肺臟受累病例為62.5%，以咳嗽咳痰、咯血、胸悶氣促為主要臨床表現。胸部影像學表現多為肺間質病變，如肺部網格樣改變、磨玻璃影、結節性病變、條索或斑片狀病變、支氣管擴張等。肺部結節性病變在AASV中較多見，本資料中7例影像學表現肺結節病例中有1例因咳嗽、發熱伴咯血為首發癥狀，ANCA檢測陰性，曾誤診為肺結核行抗結核治療。其次支氣管擴張在ANCA相關性血管炎患者中也不少見，誤診也較常見［7-9］。本資料中6例影像學表現支氣管擴張病例中有2例首診時表現為咳痰咯血曾誤診為支氣管擴張相關，血管炎與支氣管擴張的關系有待進一步研究。AASV全身癥狀以發熱為主（37.5%），多伴有肌痛、乏力、 納差甚至體重減輕等全身表現。另外可見皮膚和神經系統受累，表現為皮膚紫癜和下肢麻木等。實驗室檢查發現患者普遍存在不同程度的貧血，急性期常有明顯炎性反應，如白細胞高、CRP 高、血沉快等非特異性炎癥表現，且炎性反應程度與疾病活動性成正相關［8］。

ANCA相關小血管炎若不及時發現并治療，預后差、病死率高。治療措施包括傳統的免疫抑制劑、血漿置換和新型生物制劑等。常用免疫抑制劑有潑尼松龍、環磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤等，新型生物制劑有針對B細胞的利妥昔單抗，和針對 TNF-α的依那西普等。本資料中AASV治療的主要方案為激素聯合環磷酰胺，療效確切，且費用相對低廉，是基層醫院治療ANCA 相關小血管炎的主要方案。據報道AASV 患者死亡的主要原因不是原發病，而是治療期間并發的感染，本研究病例中治療期間并發肺部感染15例，多數病例合并肺間質病變，其中2例因嚴重肺部感染、呼吸衰竭死亡，故在積極治療原發病的同時，應重視合并肺間質病變患者的支持和預防感染治療。

總之，ANCA相關性小血管炎屬于跨學科疾病，臨床表現復雜多樣，且不具特異性。患者首診科室多樣，部分首診醫生因專業不對口，對該疾病缺乏認識，導致該疾病在基層醫院誤診、漏診率較高。故當患者出現不明原因的貧血、發熱、腎損害、尿檢異常、肺部癥狀、 關節肌肉疼痛及眼、耳、鼻受累等多系統損害時，應高度考慮為ANCA 相關性小血管炎。臨床上首診醫生詳細詢問病史，及時予血清ANCA檢測，對該疾病早期診斷具有重要意義。及時、規范化、個體化治療是改善患者預后的關鍵。此外合并肺部間質性病變時肺部感染率高發，故如何預防感染及提高感染的治愈率應是治療的重要方面。