不同時(shí)間窗阿替普酶治療心房顫動(dòng)合并腦梗死效果分析

徐賓 劉新黎 鄭水紅

急性腦梗死（ACI）具有高致殘率和高病死率特點(diǎn)，是導(dǎo)致患者死亡的主要疾病，合并心房顫動(dòng)的ACI具有更高病死率和致殘率。隨著研究者們對(duì)腦梗死發(fā)病機(jī)制研究的深入，發(fā)現(xiàn)梗死中心周邊有部分腦細(xì)胞缺血性壞死是可逆的，即半暗帶，通過延緩半暗帶進(jìn)展控制病情成為新治療原則之一。目前有效、獲益最多的方法是靜脈溶栓，通過靜脈溶栓能有效延遲半暗帶進(jìn)展，疏通閉塞腦血管，預(yù)防不可逆損傷［1］。1984年國(guó)外研究指出缺血半暗帶存在具有時(shí)間限制，局限于腦動(dòng)脈阻塞后的1～3h內(nèi)；2008年歐洲急性卒中協(xié)作研究（ECASSⅢ）和美國(guó)國(guó)立精神病與卒中研究院將靜脈溶栓時(shí)間延長(zhǎng)至發(fā)病后4.5h［2］。近年來在心源性腦梗死是否可以使用靜脈溶栓治療的相關(guān)問題中，一些研究者指出靜脈溶栓能實(shí)現(xiàn)心源性腦梗死后阻塞血管再通，推薦對(duì)這類患者進(jìn)行靜脈溶栓；另一部分研究者認(rèn)為發(fā)源于心臟的栓子與發(fā)源于大血管的血栓有成分差異，因此靜脈溶栓在心源性腦梗死中的效果可能不一樣，且心源性腦梗死有相對(duì)較高的出血轉(zhuǎn)化率，靜脈溶栓可能增加出血轉(zhuǎn)化，尤其是擴(kuò)大溶栓時(shí)間窗后這種風(fēng)險(xiǎn)可能更高，甚至影響預(yù)后［3-4］。本文開展研究以分析阿替普酶是否同樣適用于心源性腦梗死（心房顫動(dòng)合并腦梗死）中，以及時(shí)間窗的選擇，結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2015年8月至2017年7月本院腦梗死患者128例，根據(jù)有無心房顫動(dòng)分為心房顫動(dòng)組和無心房顫動(dòng)組，每組各64例。將心房顫動(dòng)組患者分為A組（發(fā)病至溶栓時(shí)間為0～3h）和B組（發(fā)病至溶栓時(shí)間為3～4.5h）。心房顫動(dòng)組中男39例，女25例；平均年齡（68.12±4.13）歲；入院平均神經(jīng)功能評(píng)分（NIHSS）（15.42±2.95）分；平均發(fā)病至溶栓時(shí)間（2.76±0.42）h。無心房顫動(dòng)組中男36例，女28例；平均年齡（67.01±6.12）歲；入院平均NIHSS（14.98±3.21）分；發(fā)病至溶栓時(shí)間平均（2.78±0.34）h。A、B組年齡、性別、入院NIHSS分值及既往病史差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者及其家屬簽署知情同意書；醫(yī)院倫理委員會(huì)已經(jīng)批準(zhǔn)本研究；（2）發(fā)病至靜脈溶栓時(shí)間≤4.5h；（3）神經(jīng)功能損傷體征持續(xù)時(shí)間＞1h，NIHSS為4～25分；（4）年齡18～80歲；經(jīng)頭顱MRI或CT檢查確診腦梗死；（5）入院后心電圖提示心房顫動(dòng)或既往有心房顫動(dòng)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近3個(gè)月內(nèi)有外傷史；（2）既往有顱內(nèi)出血史；（3）近3周有泌尿系統(tǒng)或胃腸道出血史；（4）近2周內(nèi)有外科手術(shù)史；（5）近3個(gè)月有心肌梗死或腦梗死，但不包括陳舊小腔隙梗死且未遺留神經(jīng)損傷體征；（6）近1周內(nèi)有不可壓迫位置的動(dòng)脈穿刺；（7）嚴(yán)重腎、肝、心疾病或嚴(yán)重糖尿病；（8）48h內(nèi)有抗凝藥、肝素使用史；（9）哺乳期及妊娠期患者。

1.2 方法 給予所有患者阿替普酶（規(guī)格：50mg/支；提供方：德國(guó) Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &；Co. KG）溶栓治療。最大量90mg，總量0.9mg/kg，取總量10%進(jìn)行靜脈推注，1min內(nèi)推注完畢，其余與100ml生理鹽水混合后行靜脈滴注，在60min內(nèi)完成；溶栓過程中嚴(yán)格檢測(cè)患者生命體征。溶栓24h后經(jīng)MRI或CT觀察確保無出血情況后給予75mg/d硫酸氫氯吡格雷片（提供方：法國(guó) Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC；規(guī)格：75mg），或給予100mg/d阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，100mg）治療，均為口服，輔助治療包括改善循環(huán)、神經(jīng)保護(hù)、降血壓、調(diào)脂等。

1.3 觀察指標(biāo) 以溶栓前，溶栓后1h、24h及7d為觀察時(shí)間點(diǎn)，記錄心房顫動(dòng)組與無心房顫動(dòng)組NIHSS分值，記錄A組與B組NIHSS分值；溶栓后90d內(nèi)進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，使用改良Rankin量表（mRS）協(xié)助評(píng)估，mRS分值為0～1分則判定為預(yù)后良好。癥狀性腦出血：經(jīng)影像學(xué)證實(shí)患者臨床癥狀惡化與顱內(nèi)出血有時(shí)間相關(guān)性，NIHSS分值增加4分。其中NIHSS評(píng)分包括意識(shí)水平、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、肢體共濟(jì)失調(diào)、感覺等11個(gè)項(xiàng)目，分值越高則神經(jīng)缺損越嚴(yán)重，分值降低則提示神經(jīng)缺損緩解。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t/F檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心房顫動(dòng)與無心房顫動(dòng)組各時(shí)間段NIHSS分值降低情況比較 見表1。

表1 合并心房顫動(dòng)與無心房顫動(dòng)組各時(shí)間段NIHSS分值降低情況比較［分，（x±s）］

2.2 兩組患者靜脈溶栓預(yù)后比較 見表2。

表2 兩組患者靜脈溶栓預(yù)后比較［n（%）］

2.3 心房顫動(dòng)兩組各時(shí)間段NIHSS分值比較 見表3。

表3 合并心房顫動(dòng)兩組各個(gè)時(shí)間段NIHSS分值比較［分，（x±s）］

2.4 兩組患者靜脈溶栓預(yù)后比較 見表4。

表4 兩組患者靜脈溶栓預(yù)后比較［n（%）］

3 討論

心源性腦梗死是心臟脫落栓子通過血液循環(huán)到達(dá)腦動(dòng)脈，引起腦血管閉塞，腦組織血缺血性壞死，最終引起神經(jīng)功能損傷的疾病；該病是心臟病嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)病率為所有缺血性卒中的12%～15%［5］。心房顫動(dòng)則是引起心源性腦梗死的常見病因，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、血液高凝、血流淤滯，引起左心耳血栓。目前已經(jīng)證明心房顫動(dòng)是缺血性卒中獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在心房顫動(dòng)合并腦梗死溶栓治療上和溶栓時(shí)間窗上仍存在爭(zhēng)論。由于腦梗死后存在缺血半暗帶，通過溶栓治療能避免缺血半暗帶演變?yōu)椴豢赡孓D(zhuǎn)的損傷并及時(shí)疏通閉塞血管，因此把握溶栓時(shí)機(jī)是緩解病情的關(guān)鍵。我國(guó)卒中患者通常在發(fā)病3h后才到達(dá)醫(yī)院進(jìn)行治療，發(fā)達(dá)國(guó)家通常在3h內(nèi)能開展治療；ECASSⅡ?qū)⒛X梗死靜脈溶栓時(shí)間窗擴(kuò)至發(fā)病后6h內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其療效并不比安慰劑好，直至2008年ECASSSⅢ將靜脈溶栓時(shí)間窗選在3～4.5h，對(duì)照組使用安慰劑，發(fā)現(xiàn)阿替普酶靜脈溶栓有效、安全，但增加了自發(fā)性腦出血例數(shù)。

本研究以溶栓1h、24h、7d為觀察時(shí)間點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)組和無心房顫動(dòng)組NIHSS下降分值并無顯著差異，P均＞0.05。即阿替普酶靜脈溶栓在有心房顫動(dòng)和無心房顫動(dòng)中的近期療效相當(dāng)。通過觀察靜脈溶栓后90d內(nèi)情況評(píng)估遠(yuǎn)期療效，發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)組mRS評(píng)分0～1分比率低于無心房顫動(dòng)組，顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化率高于無心房顫動(dòng)組，P均＜0.05。提示心房顫動(dòng)合并腦梗死患者使用阿替普酶靜脈溶栓治療的遠(yuǎn)期預(yù)后較無心房顫動(dòng)者差。目前在相似研究結(jié)論中也存在差異，部分研究者發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓并未使心房顫動(dòng)合并腦梗死者獲益；一些研究者發(fā)現(xiàn)無心房顫動(dòng)組和心房顫動(dòng)組預(yù)后指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些研究者從理論上對(duì)其治療效果的解釋有兩種，第一種：心房顫動(dòng)所致血栓體積較大且較老，使用阿替普酶較難溶解，故血管再通率較低；第二種是心房顫動(dòng)形成栓子不同于小動(dòng)脈、大動(dòng)脈及其它非心源性疾病導(dǎo)致的栓子，前者形成的栓子可能在血栓膜破裂處形成軟栓，用溶栓藥物容易化解，效果好。此外，有研究者指出高HIHSS分值、高齡等因素混雜后，心房顫動(dòng)并非矯正心房顫動(dòng)患者溶栓效果的獨(dú)立影響因素。作者認(rèn)為存在以上爭(zhēng)議與實(shí)驗(yàn)方法、樣本選取等有關(guān)，而本研究中心房顫動(dòng)組效果更差的原因與心源性栓子更老、體積更大，溶栓難度更高有關(guān)，且其形成的栓子迅速閉塞腦血管，缺乏形成側(cè)循環(huán)時(shí)間，其導(dǎo)致的神經(jīng)缺損較非心源性栓子引起的神經(jīng)缺損更重。

本資料發(fā)現(xiàn)，A、B組溶栓治療后NIHSS分值均明顯降低，P均＜0.05；A組溶栓后7dNIHSS降低分值大于B組，P＜0.05。提示在0～3h和3～4.5h兩個(gè)時(shí)間窗上，阿替普酶均能有效緩解心房顫動(dòng)合并腦梗死患者神經(jīng)缺損，改善短期預(yù)后，但在0～3h內(nèi)對(duì)神經(jīng)缺損的改善效果更好。A組治療后90d時(shí)mRS為0～1分比率較B組高，P均＜0.05。提示以0～3h為時(shí)間窗取得的遠(yuǎn)期效果更好，3～4.5h也有效。因此0～4.5h均可對(duì)心房顫動(dòng)合并腦梗死患者使用阿替普酶靜脈溶栓，但考慮該病預(yù)后較差，因此需要爭(zhēng)取在3h內(nèi)進(jìn)行溶栓。本研究中A組與B組顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率比較，P＞0.05；A組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率較B組低。提示0～3h內(nèi)靜脈溶栓能預(yù)防部分癥狀性顱內(nèi)出血，擴(kuò)大時(shí)間窗則增加風(fēng)險(xiǎn)。這可能與梗死后缺血半暗帶缺血越久則腦組織壞死程度越高，梗塞面積越大，血流恢復(fù)后再灌注損傷更重，更容易導(dǎo)致出血性轉(zhuǎn)化有關(guān)。通過比較病死率發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)組與無心房顫動(dòng)組病死率無顯著差異，A組與B組病死率無顯著差異。提示阿替普酶靜脈溶栓不增加病死率，兩個(gè)時(shí)間窗病死率無明顯差異。