重度宮腔粘連術后應用麒麟丸聯合人工周期治療臨床療效觀察

劉瑾，肖西峰，苗葉，佟亞菲，孫惠君，張琬琳

(空軍軍醫大學附屬唐都醫院婦產科生殖醫學中心，西安 710038)

宮腔粘連(intrauterine adhesion，IUA)是子宮內膜結核、宮腔感染等各種因素引起的子宮內膜損傷，常繼發于人工流產、清宮等宮腔操作，使子宮壁間形成纖維肌性或肌性粘連帶，導致宮腔部分或全部封閉引起的以月經量減少、閉經、周期性下腹痛、不孕等為臨床表現的綜合征[1-2]。目前臨床工作中IUA的治療方法尚未統一，既往傳統的治療術式為冷刀或電器械的經宮腔鏡IUA分解術，術后輔助雌激素治療、羊膜移植等方式促進子宮內膜再修復，預防宮腔再次粘連，但對重度IUA患者的療效欠佳[3]。麒麟丸是運用中醫藥學“腎主生殖”理論，在朱丹溪“五子衍宗丸”基礎上研制的中成藥[4-5]，對男女性不孕不育、生殖系統疾病有治療作用，其成分枸杞子和覆盆子通過補腎填精的作用提高子宮內膜的厚度和增加子宮內膜血流[6]。有研究表明，IUA分離術后輔助中藥綜合治療對IUA術后月經量、色質及提高子宮內膜厚度有明顯療效[7]。本研究納入術前IUA評分診斷為重度IUA的100例患者，粘連分離術后應用麒麟丸聯合人工周期治療，觀察其臨床療效。

資料與方法

一、研究對象

選取2016年10月至2017年12月因不孕癥、復發性流產、月經量少、閉經于空軍軍醫大學附屬唐都醫院生殖醫學中心就診的IUA患者為研究對象。

納入標準：年齡≥22周歲，≤45周歲；均行宮腔鏡檢查，按照IUA臨床診療中國專家共識提出的IUA診斷分級評分標準[8]得分19～28分，診斷為重度IUA；根據中醫證候診斷標準[9]，符合腎虛精虧、血氣不足并經中醫醫師辨證確診IUA；有IUA分離術手術指證、無明顯手術禁忌；研究前6個月內未使用過性激素及中成藥物；術前常規檢查、血脂及乳腺B超未見有臨床意義的異常。

排除標準：合并生殖系統腫瘤、感染；合并乳腺腫瘤、炎癥等乳腺疾病；有心血管及血栓疾病史、家族史者；術前查激素提示已排卵者。

共納入符合標準的重度IUA患者100例，隨機分為研究組(50例)及對照組(50例)。所有患者對于本次治療方法知曉明確，并簽署知情同意書。研究方案通過空軍軍醫大學附屬唐都醫院倫理委員會審核。

二、研究方法

1.IUA分離術：兩組患者均于早卵泡期，即月經干凈3～7 d內未同房時入院治療，手術在早卵泡期、同時檢測血清孕酮(<9.51 nmol/L)提示未排卵時進行。常規消毒陰道及宮頸，膀胱截石位，地佐辛聯合利多卡因局部麻醉，膨宮介質為生理鹽水，膨宮壓力150～180 mmHg，采用等離子針狀電極行IUA分解術，恢復正常宮腔大小及形態，至雙側輸卵管開口可見。

2.術后輔助用藥：(1)對照組：雌孕激素序貫療法。自術后當日給予戊酸雌二醇片(Delpharm Lille，德國)4 mg/d×21 d，于服用戊酸雌二醇的第14天加用地屈孕酮片(Solvay Pharmaceuticals，美國)20 mg/d×7 d。次月月經周期第1天繼續給予戊酸雌二醇片4 mg/d×21 d，于服用戊酸雌二醇的第14天加用地屈孕酮片20 mg/d×7 d。共計3個周期。(2)研究組：雌孕激素序貫聯合麒麟丸療法。雌孕激素序貫療法同對照組；同時于術后當日聯合應用麒麟丸(廣東太安堂藥業)6 g/次，口服3次/d，持續用藥，月經來潮停藥，并于月經干凈后給予麒麟丸(6 g/次，口服，3次/日)持續用藥至來月經停藥，共計3個周期。

3.復查/隨訪：自術后第7日起每隔7日于非月經期給予宮腔鏡檢查復查宮腔，觀察宮腔大小、內膜色澤及輸卵管開口情況。若發現有新生粘連形成，于鏡下行粘連分解術，并于宮腔鏡檢查時去除宮腔凝血塊。

三、觀察指標及判定標準

記錄患者自術后第1次復查至宮腔恢復正常所需復查宮腔鏡的次數；記錄患者術后宮腔恢復正常所需時長(手術日期至宮腔恢復正常的日期差值)；分別記錄術后3個月、4個月及>4個月恢復至正常宮腔的例數；記錄恢復正常宮腔后12個月內IUA復發情況；測量患者治療前后子宮內膜厚度改善狀況(術前于經前一周行子宮附件陰式B超測量，術后恢復至正常宮腔后再次于經前一周行子宮附件陰式B超測量，子宮內膜厚度差值即治療前后子宮內膜厚度的增長幅度)；自術后宮腔恢復正常后兩組患者分別行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕，記錄兩組的妊娠結局。

四、統計學方法

結 果

一、兩組患者術前一般情況對比

研究組與對照組患者的平均年齡、體重指數(BMI)、不孕年限、月經周期、術前IUA評分比較，均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般情況比較(-±s)

二、兩組患者治療前后子宮內膜厚度比較

研究組與對照組患者術前子宮內膜厚度比較無統計學差異(P>0.05)；治療后兩組患者子宮內膜厚度均較治療前顯著改善(P<0.05)，且治療后研究組子宮內膜厚度顯著優于對照組[(0.29±0.14) vs. (0.17±0.12)cm，P<0.05]，研究組患者子宮內膜厚度的增長顯著高于對照組(表2)。

表2 兩組患者治療前后子宮內膜厚度比較(-±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與研究組比較，#P<0.05

三、兩組患者宮腔恢復情況及IUA復發情況比較

1.總體恢復/復發情況：研究組患者術后復查至宮腔恢復正常為止，所進行的宮腔鏡檢次數較對照組顯著減少(P<0.05)；研究組術后恢復至正常宮腔所需時長較對照組顯著縮短(P<0.05)；恢復至正常宮腔后隨訪12個月，研究組粘連復發率顯著低于對照組(P<0.05)(表3)。

表3 兩組患者治療后宮腔鏡檢查復查情況及恢復時長比較[(-±s)，n(%)]

注：與研究組比較，*P<0.05

2.不同時段恢復情況及術后妊娠情況：研究組術后不同時段宮腔恢復情況顯著優于對照組(P<0.05)，近半數患者(24/50)于3個月內恢復正常；自宮腔恢復正常后，患者行IVF-ET助孕，隨訪12個月，研究組50例患者的臨床妊娠率為38.0%，對照組50例患者的臨床妊娠率為32.0%，組間比較差異具有統計學意義(P<0.05)(表4)。

表4 兩組患者宮腔不同時段恢復情況及妊娠情況比較[(-±s)，n(%)]

注：與研究組比較，*P<0.05

討 論

IUA的整體發病率約為0.3%，在有宮腔操作史的女性中約占21%，其臨床表現主要為月經量減少、閉經、周期性下腹痛、不孕、子宮內膜薄、妊娠幾率低[2-3]。正常妊娠與正常宮腔密不可分，其中包括正常宮腔大小、形態及子宮內膜的厚度。IUA可提高不孕率及流產率，降低胚胎種植率[9]。IUA患者因既往子宮內膜基底層損傷，往往難以恢復，輕、中度IUA術后復發機率約為30%，而重度IUA患者的術后再次粘連幾率達60%[10]，IUA分離術后再粘連的預防措施較多，目前國際國內尚無有效藥物促進子宮內膜基底層再生，重度IUA患者的預后與術后藥物治療促進宮腔恢復正常形態、降低子宮內膜纖維化程度密切相關。最常用的方法即術后給予人工周期治療，雌激素能夠促進血管內皮細胞的增殖、遷徙及新毛細血管的生成[11]，從而促進子宮內膜生長，維持子宮內膜完整性。有文獻報道，IUA分離術后使用外源性雌激素的同時結合輔助措施可明顯增加患者術后月經改善率，進一步提高IUA分離術后的療效，縮短治療周期[12]。

本研究在重度IUA分離術后給予輔助中藥綜合治療，以期提高子宮內膜厚度。中醫認為，IUA屬于中醫學的“閉經”“痛經”“經水過少”范疇，多為腎虛血瘀所致。IUA患者的子宮內膜生長與腎精、腎氣的盛與衰有密切關系[13]，補腎及活血是治療IUA的重要方法。補腎類中藥可促進子宮血液循環，增加子宮血供，提高子宮內膜容受性。并且補腎中藥已證實在動物實驗中可增加子宮重量，提高子宮內膜厚度[14]。針對IUA的腎虛血瘀癥狀，給予活血化瘀類藥物，以期改善其微循環及毛細血管通透性，從而促進IUA恢復。麒麟丸可提高女性患者體內雌激素水平、促進子宮內膜再生長，增加妊娠率[13]。人類子宮螺旋小動脈的內皮基底細胞層內含有子宮內膜干細胞，子宮內膜干細胞可促進IUA患者血管內皮因子的表達，可能有助于子宮內膜組織重塑[15]。麒麟丸的主要成分為枸杞子、菟絲子和覆盆子等多種中藥，均具有改善子宮內膜厚度的功效。本研究采取了麒麟丸和戊酸雌二醇聯合治療的方法，結果顯示術后輔助麒麟丸綜合治療效果優于單用雌激素補充治療，且能縮短患者病程。

同時，IUA治療的最終目的是恢復子宮腔的正常大小和形狀，增加妊娠率，分離術后再粘連的問題是臨床面臨的一大挑戰。50%的患者在術后首次復查宮腔鏡檢查中仍會再次形成粘連帶[10]，為預防宮腔再次粘連，術后積極的宮腔鏡復查是預防粘連再生的方法之一。宮腔鏡粘連松解術后67%的患者1個月內完成子宮內膜愈合，96%的患者2個月內完成子宮內膜愈合[11]。因此，早期干預可能對改善預后至關重要。有文獻報道，在纖維組織增生的愈合過程中，最早起始于損傷后4～5 d，較早的第2次觀察不僅可以確認子宮腔的正常形狀，還可以用于解剖細小的、新重組的粘合劑束。目前，關于術后隨訪宮腔鏡的間隔時間尚未統一，間隔差異較大，美國婦科腔鏡學會(AAGL)建議術后2～3個月再行宮腔鏡下宮腔形態、大小的再次評估[16]，但因術后積極的宮腔鏡復查治療能在直視下分離粘連帶，可分離早期新生纖維膜性粘連。有術后1周或1個月行宮腔鏡二次探查的報道[17]。學者Xu等[9]研究報道在2個月內進行早期二次宮腔鏡檢查可能會增加累積妊娠率，且對妊娠結局無不良影響。因此本研究在IUA分離術后于非月經期每隔7 d行宮腔鏡檢查，較傳統的術后每月復查宮腔鏡檢查可明顯縮短IUA分離術后恢復至正常宮腔所需病程，能縮短治療周期；且術后人工周期輔助麒麟丸治療，結合術后縮短宮腔鏡復查間隔時間后，絕大多數患者于術后3個月內可恢復正常宮腔；行IVF-ET助孕治療后，麒麟丸綜合組(研究組)較單純激素對照組(對照組)的臨床妊娠率顯著升高，IUA復發率顯著降低。

綜上所述，對于重度IUA的綜合治療、術后再次探查宮腔情況所進行的宮腔鏡檢查時機及復查間隔時間等的臨床應用仍無定論，術后積極給予補充外源性雌激素的同時輔助中成藥物營養子宮內膜，有助于促進子宮內膜增長。宮腔鏡下的粘連分離術仍是治療重度IUA的主要手段，術后盡早、縮短行宮腔鏡復查的周期，將有利于術后患者的恢復，縮短療程，積極爭取術后1年內妊娠的最佳時間。但本研究樣本量尚小，仍需繼續進行長時間大樣本的臨床觀察加以探討。