兒童肺炎鏈球菌腦膜炎20例臨床特征及分離株耐藥性分析

吳 霞， 韓書珍， 王傳清， 何磊燕， 王愛敏， 俞 蕙

肺炎鏈球菌是引起兒童社區(qū)獲得性感染的主要病原菌之一。該菌可定植于正常人的鼻咽部，尤其是6歲以下兒童中的鼻咽部攜帶率最高[1]。肺炎鏈球菌可引起鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎、肺炎等非侵襲性感染，也可引起腦膜炎、敗血癥等侵襲性感染，其所致腦膜炎發(fā)病率及病死率較高。目前肺炎鏈球菌已成為5歲及以下兒童細(xì)菌性腦膜炎的主要病因。本文對復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院經(jīng)血液和/或腦脊液培養(yǎng)確診的20例肺炎鏈球菌腦膜炎住院患者進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 資料來源

2013年1月1日-2017年12月31日復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院收治入院肺炎鏈球菌腦膜炎患者20例。納入標(biāo)準(zhǔn)：血和/或腦脊液培養(yǎng)為肺炎鏈球菌，腦脊液檢查表現(xiàn)為壓力增高，外觀混濁似米湯樣，白細(xì)胞總數(shù)顯著升高，分類以中性粒細(xì)胞為主，糖含量明顯降低，蛋白含量顯著增高。化膿性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第8版標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2 資料分析

采用回顧性研究，收集肺炎鏈球菌腦膜炎患兒的一般情況 、性別、年齡、發(fā)病月份、疫苗接種情況、基礎(chǔ)疾病、臨床癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療與預(yù)后、病原菌藥敏結(jié)果，并進(jìn)行描述性分析。

1.3 細(xì)菌鑒定及藥敏試驗(yàn)

所有菌株均為我院微生物實(shí)驗(yàn)室分離，采用自動化細(xì)菌鑒定及藥敏分析儀（VITEK 2-Compact，法國生物梅里埃公司），并采用紙片擴(kuò)散法及E試驗(yàn)做補(bǔ)充，其中，青霉素采用E試驗(yàn)法，紅霉素、克林霉素、甲氧芐啶-磺胺甲唑、左氧氟沙星、萬古霉素、利奈唑胺采用紙片擴(kuò)散法，藥敏平板為羊血MH平板。藥物敏感性試驗(yàn)判斷標(biāo)準(zhǔn)采用美國臨床與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（CLSI）2016年標(biāo)準(zhǔn)[3]，血培養(yǎng)及腦脊液分離菌株的判斷標(biāo)準(zhǔn)均按腦膜炎標(biāo) 準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，數(shù)據(jù)資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)描述分布，兩組間差異采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney檢驗(yàn)），組間百分比差異采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

20例肺炎鏈球菌腦膜炎患兒中男12例 ，女8例；年齡2個月～13歲9個月 ，其中≤1歲10例 ，＞1～3歲1例，＞3～5歲5例，＞5歲4例 ；發(fā)病季節(jié)以12月份最多（5例），其次為6、9、11月份（各3例）。20例標(biāo)本來源為：血培養(yǎng)陽性而腦脊液培養(yǎng)陰性2例，腦脊液培養(yǎng)陽性而血培養(yǎng)陰性13例，血培養(yǎng)和腦脊液培養(yǎng)均陽性5例。患有基礎(chǔ)疾病者5例，包括1例大皰表皮松解癥并已接受造血干細(xì)胞移植（ 13歲9個月），3例腦脊液鼻漏（分別為3歲3個月，3歲4個月，3歲5個月），1例顱腦外傷（9歲8個月）；3例腦脊液漏和1例顱腦外傷患兒均為腦脊液培養(yǎng)肺炎鏈球菌陽性，血培養(yǎng)陰性。20例患兒中，12例（60.0%）發(fā)病前未接種肺炎鏈球菌疫苗，8例接種情況不詳。

2.2 臨床表現(xiàn)

不同年齡組患兒臨床特征見表1，青霉素敏感與耐藥肺炎鏈球菌（PSSP，PRSP）所致感染病例臨床特征見表2。并發(fā)癥包括硬腦膜下積液9例，腦積水1例，腦梗死1例，繼發(fā)性癲癇1例，聽力損害1例。其中，PSSP所致病例并發(fā)癥包括硬腦膜下積液2例，腦梗死1例。電話隨訪并發(fā)癥患兒，9例硬腦膜下積液患兒死亡2例，好轉(zhuǎn)7例（包括3例無后遺癥，2例因不同程度運(yùn)動障礙在康復(fù)治療中，2例目前失訪）；1例腦梗死死亡；1例腦積水和1例繼發(fā)性癲癇、1例聽力損害患兒失訪。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

對嬰幼兒組（≤3歲）與兒童組（＞3歲）的外周血及腦脊液結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果如表3。≤3歲組患兒的C反應(yīng)蛋白、降鈣素原高于＞3歲組（P＜0.05），而外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比例以及腦脊液白細(xì)胞、蛋白、糖在兩個年齡組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。并發(fā)硬膜下積液及腦積水患兒共10例，與無并發(fā)癥組相比，其外周血炎性指標(biāo)及腦脊液炎性指標(biāo)在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表 1 不同年齡組肺炎鏈球菌腦膜炎患兒的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of pneumococcal meningitis in children by age group

表2 PSSP和PRSP所致感染病例臨床特征Table 2 Clinical characteristics of meningitis caused by PSSP or PRSP

2.4 治療與預(yù)后

20例患兒治療用藥方案為：3例應(yīng)用頭孢曲松（100 mg·kg-1·d-1，1次/12 h），7例頭孢曲松（100 mg·kg-1·d-1，1次/12 h）聯(lián)合萬古霉素（60 mg·kg-1·d-1，1次/6 h），8例萬古霉素（60 mg·kg-1·d-1，1次/6 h）聯(lián)合美羅培南（120 mg·kg-1·d-1，1次/8 h），1例頭孢曲松（100 mg·kg-1·d-1，1次/12 h）聯(lián)合青霉素（20萬U·kg-1·d-1，1次/6 h），1例萬古霉素（60 mg·kg-1·d-1，1次/6 h）。抗感染治療過程中，同時應(yīng)用地塞米松治療者12例。經(jīng)治療后，治愈或好轉(zhuǎn)14例（療程14～30 d），死亡1例，放棄治療5例（現(xiàn)存活1例，死亡4例）。

2.5 細(xì)菌耐藥性分析

20株肺炎鏈球菌青霉素E試驗(yàn)5株敏感，15株耐藥。紙片擴(kuò)散法的耐藥情況見表4。

表3 不同年齡組肺炎鏈球菌腦膜炎患兒的外周血和腦脊液結(jié)果比較Table 3 Laboratory tests of peripheral blood and cerebrospinal fl uid in children with pneumococcal meningitis by age group

表4 20株肺炎鏈球菌對抗菌藥物耐藥性Table 4 Antimicrobial susceptibility of 20 strains of Streptococcus pneumoniae isolated from children with meningitis（n）

3 討論

肺炎鏈球菌可引起兒童侵襲性感染（如腦膜炎、血流感染），其在全球發(fā)病率高 。侵襲性肺炎鏈球菌病（invasive pneumococcal disease，IPD） 兒童患者的病死率高 （11%～60%），且存活患兒中25%～50%患有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[4]，IPD多發(fā)生在2歲以下男孩，好發(fā)于秋冬季[5]。有研究對兒童肺炎鏈球菌腦膜炎病例進(jìn)行危險因素分析，34%存在危險因素，最常見因素為解剖異常[6]。本組＞3歲患兒9例，男童比例高，病死率為25%（5/20）； 5例患有基礎(chǔ)疾病中的3例腦脊液漏和1例顱腦外傷患兒均為腦脊液培養(yǎng)肺炎鏈球菌陽性，血培養(yǎng)陰性，推測其感染途徑可能是通過異常解剖結(jié)構(gòu)直接感染。4例病初患有中耳炎患兒均為腦脊液培養(yǎng)陽性，血培養(yǎng)陰性，推測其感染途徑為鄰近組織器官感染。6例患兒合并膿毒癥，血培養(yǎng)均陽性，推測其感染途徑為經(jīng)血流感染。6例合并呼吸道感染，腦脊液培養(yǎng)陽性而血培養(yǎng)陰性，推測其感染途徑為通過呼吸道入侵血流，即通過一過性菌血癥而后侵入腦膜。

不同年齡患兒臨床表現(xiàn)有差異，小年齡患兒意識水平往往較低，并且更可能出現(xiàn)精神狀態(tài)的改變[7]。本研究中，≤1歲組患兒抽搐的發(fā)生率高于＞1歲組，≤3歲組患兒并發(fā)癥的發(fā)生率高于＞3歲組。據(jù)報(bào)道，1歲以下患兒的腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)及多核細(xì)胞比例低于大年齡患兒， 1月齡至4歲患兒的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞比例均低于5～17歲兒童[8]。本研究中，≤3歲組患兒的外周血C反應(yīng)蛋白、降鈣素原高于＞3歲組。

目前肺炎鏈球菌的耐藥性日益顯現(xiàn)，對青霉素耐藥率59.7%～88.2%，頭孢噻肟1.5%～40.5%，紅霉素22%～77%，克林霉素20.6%～46%，甲氧芐啶-磺胺甲唑45%～100%，萬古霉素0[9-10]。國內(nèi)兒童患者肺炎鏈球菌耐藥性監(jiān)測，腦脊液分離株對青霉素、頭孢曲松、頭孢噻肟、甲氧芐啶-磺胺甲唑、克林霉素、紅霉素的耐藥率分別為86.9%、18.0%、29.7%、69.6%、95.9%、97.9%，未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素、利奈唑胺耐藥株，其中有68.9%菌株為青霉素耐藥頭孢曲松敏感[11]。目前對于臨床高度懷疑肺炎鏈球菌腦膜炎的經(jīng)驗(yàn)治療推薦第三代頭孢菌素，或第三代頭孢菌素與萬古霉素聯(lián)合治療[12]。一旦獲得腦脊液培養(yǎng)和藥敏結(jié)果，則應(yīng)據(jù)此調(diào)整藥物。本研究中，肺炎鏈球菌對萬古霉素、利奈唑胺、左氧氟沙星全部敏感，對紅霉素、克林霉素、甲氧芐啶-磺胺甲唑、青霉素的耐藥率較高。本研究中4例患兒接受頭孢曲松而未聯(lián)合萬古霉素/美羅培南抗感染治療后病情好轉(zhuǎn)，其中1例為青霉素敏感，故推測其他3例對頭孢曲松敏感。5例PSSP患兒治療方案為頭孢曲松治療1例，美羅培南聯(lián)合萬古霉素3例，頭孢曲松聯(lián)合萬古霉素1例。該5例PSSP患兒中，4例病情危重，故在獲得肺炎鏈球菌藥敏結(jié)果后，并未予抗生素降級，最終轉(zhuǎn)歸為死亡1例（并發(fā)腦梗死），放棄后死亡2例（1例并發(fā)中樞性呼吸衰竭，1例并發(fā)腦疝）。另外，有研究表明，肺炎鏈球菌腦膜炎引起的死亡和后遺癥是由于宿主對病原體的高反應(yīng)性所致[13-14]。因此，已發(fā)現(xiàn)用地塞米松輔助治療可顯著降低肺炎鏈球菌腦膜炎的病死率和后遺癥。但也有研究表明地塞米松不能減少兒童患者肺炎鏈球菌腦膜炎的病死率及神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[15]。因此，地塞米松是否同時使用并未獲得統(tǒng)一共識。本研究中，應(yīng)用地塞米松治療者與未使用者相比，沒有表現(xiàn)出更低的病死率及并發(fā)癥，可能與本研究病例較少有關(guān)。

肺炎鏈球菌疫苗是預(yù)防侵襲性肺炎鏈球菌感染的有效措施 。計(jì)劃免疫引入肺炎鏈球菌疫苗后，肺炎鏈球菌腦膜炎病死率顯著下降[16]。 肺炎鏈球菌疫苗于2008年底進(jìn)入中國，用于預(yù)防2歲以下兒童。2014年研究顯示，肺炎鏈球菌疫苗覆蓋率為11.4%[17]。本研究中， 12例未接種肺炎鏈球菌疫苗，8例接種情況不詳，電話隨訪中，目前2例腦脊液漏患兒已遵醫(yī)囑接種了肺炎鏈球菌疫苗，至今未再發(fā)生化膿性腦膜炎。

肺炎鏈球菌在兒童感染率及病死率高，尤其是其引起的肺炎鏈球菌腦膜炎病情尤為嚴(yán)重。不同年齡患兒臨床特征有所差異，嬰幼兒的外周血炎性指標(biāo)及并發(fā)癥發(fā)生率更高。肺炎鏈球菌腦膜炎患兒需要盡早給予第三代頭孢菌素或第三代頭孢菌素聯(lián)合萬古霉素抗感染治療。肺炎鏈球菌疫苗接種是預(yù)防肺炎鏈球菌侵襲性感染的有效措施，可顯著降低其發(fā)病率與病死率，降低其對社會造成的負(fù)擔(dān)。