“寧心神”方治療慢性心力衰竭病人睡眠障礙的臨床研究

慢性心力衰竭是各種原因引起心臟結(jié)構(gòu)或功能變化，導(dǎo)致心臟充盈或泵血功能低下的一種慢性臨床綜合征[1]。慢性心力衰竭是各類心血管疾病的終末階段，也是病死率較高的心血管疾病，其作為嚴(yán)重心血管疾病之一導(dǎo)致生活能力和生活質(zhì)量下降，或因病情反復(fù)、加重、住院等給病人、家庭帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)在病程中除產(chǎn)生惡性心律失常、猝死等嚴(yán)重合并癥，也引起如失眠等社會(huì)心理問題，這些問題顯著影響病人的治療效果及預(yù)后[2]。

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，慢性心力衰竭病人常受到睡眠障礙問題的影響，干擾日常生活，易出現(xiàn)激惹、抑郁、疲勞、注意力不集中、認(rèn)知功能損害和社會(huì)孤立感，長期反復(fù)的睡眠障礙嚴(yán)重影響疾病的治療和康復(fù)，降低生活質(zhì)量[3-5]。慢性心力衰竭病人由于長期忍受疾病帶來的痛苦和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，睡眠障礙發(fā)生率較高。因此，預(yù)防和干預(yù)慢性心力衰竭病人睡眠障礙對(duì)改善疾病癥狀，降低死亡率和再住院率，提高生活質(zhì)量具有重要意義。“寧心神”方是顧寧教授臨床經(jīng)驗(yàn)方，已在臨床應(yīng)用多年，本研究探討中藥“寧心神”方對(duì)慢性心力

衰竭病人睡眠障礙的影響，為此方的臨床應(yīng)用提供客觀依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)制定的《中國心力衰竭診斷治療指南》[1]：冠心病、擴(kuò)張型心肌病、高血壓性心臟病；紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<50%。睡眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(CC-MD230)》：以睡眠障礙為唯一癥狀，其他癥狀均繼發(fā)于失眠，包括難以入睡、睡眠不深、易醒、多夢(mèng)、早醒、醒后不易再睡、醒后感覺不適又疲乏或白天困倦；上述睡眠障礙每周至少發(fā)生3次，并持續(xù)1個(gè)月以上；失眠引起顯著苦惱，或精神活動(dòng)效率下降，或妨礙社會(huì)功能；繼發(fā)于各種原因引起的睡眠障礙。睡眠障礙氣陰兩虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2002年國家藥品監(jiān)督管理局制定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中關(guān)于不寐證的診斷標(biāo)準(zhǔn)及1995年國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定：主癥包括心煩不寐，心悸不安，徹夜不眠；次癥包括頭暈耳鳴，神疲倦怠，健忘，易汗出或盜汗，口干，注意力不集中；舌脈包括舌質(zhì)紅，苔少，脈細(xì)數(shù)；凡具備所有主癥且次癥2項(xiàng)及以上，結(jié)合舌脈可確診。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合睡眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合不寐證氣陰兩虛型診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75歲。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 妊娠或哺乳期婦女；心臟瓣膜病、限制性或肥厚型心肌病、先天性心臟病等；重度肥胖，惡性腫瘤放療、化療及嚴(yán)重肝腎功能不全病人；無法合作者，如精神病病人；懷疑或有酒精、藥物濫用病史；過敏體質(zhì)，如對(duì)兩種或以上藥物或食物過敏者，或已知對(duì)研究藥物成分過敏者；正在參加另外一項(xiàng)臨床藥物實(shí)驗(yàn)者。

1.2 一般資料 選取2016年1月—2017年12月于我院就診的慢性心力衰竭合并睡眠障礙病人60例為研究對(duì)象，所有病人均符合慢性心力衰竭及睡眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病人自愿接受本研究并簽署知情同意書。依據(jù)隨機(jī)分組原則，將所有病人分為對(duì)照組與觀察組。觀察組30例，男19例，女11例；心功能Ⅲ級(jí)16例，Ⅳ級(jí)14例；年齡(64.5±11.8)歲；病程(7.9±4.4)年。對(duì)照組30例，男17例，女13例；心功能Ⅲ級(jí)13例，Ⅳ級(jí)17例；年齡(64.7±10.6)歲；病程(8.0±5.3)年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 兩組均給予慢性心力衰竭規(guī)范化治療[1]：包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑(螺內(nèi)酯)，酌情予以利尿劑、地高辛、硝酸酯制劑等。觀察組在規(guī)范化治療基礎(chǔ)上加服“寧心神”方，組方：太子參10 g，麥冬10 g，五味子10 g，酸棗仁15 g，夜交藤30 g，合歡皮15 g，茯神15 g，紫貝齒15 g，煅龍骨15 g，煅牡蠣15 g，甘松10 g，炙甘草3 g。濃煎至100 mL，每日1劑，分兩次溫服。兩組均治療2周。

1.4 觀察指標(biāo) ①治療前后中醫(yī)證候評(píng)分；②治療前后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)評(píng)分：根據(jù)睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙7項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行計(jì)分，按0～3級(jí)計(jì)分，累積各項(xiàng)得分為PQSI總分，得分越高，提示睡眠質(zhì)量越差；③評(píng)價(jià)血清N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)指標(biāo)及評(píng)估心力衰竭療效；安全性指標(biāo)包括血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)。

1.5 中醫(yī)證候療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定。臨床痊愈：中醫(yī)癥狀與體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：中醫(yī)癥狀與體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：中醫(yī)癥狀與體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效：中醫(yī)癥狀與體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前，兩組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組中醫(yī)證候積分低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

組別例數(shù)治療前治療后對(duì)照組3022.85±5.2019.50±4.901) 觀察組3020.95±4.279.45±4.841)2)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.2 兩組治療前后PSQI評(píng)分比較 治療前，兩組PSQI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組PSQI評(píng)分低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

組別例數(shù)治療前治療后對(duì)照組3039.55±5.3634.75±4.131)觀察組3042.60±5.0417.45±5.371)2)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.3 兩組治療前后NT-proBNP水平比較 治療前，兩組NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組NT-proBNP水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

2.4 兩組臨床療效比較 兩組臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

組別例數(shù)治療前治療后對(duì)照組302 372.45±529.12670.20±110.041)觀察組302 330.00±481.76649.65±87.841)

與同組治療前比較，1)P<0.05

表4 兩組臨床療效比較

注：兩組總有效率比較，P>0.05

2.5 兩組安全性指標(biāo)比較 兩組治療前后ALT、AST、血Cr、血BUN指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表5。

組別例數(shù) ALT(U/L) 治療前治療后 AST(U/L) 治療前治療后 血Cr(μmol/L) 治療前治療后 血BUN(mmol/L) 治療前治療后對(duì)照組3050.82±9.4149.86±7.4948.82±6.4848.66±4.3481.01±15.2480.82±15.676.73±1.427.14±1.19觀察組3048.82±8.0747.82±6.8547.48±7.0146.90±6.1886.30±11.0480.90±12.397.04±1.366.97±1.21

注：兩組各項(xiàng)比較，P>0.05

3 討 論

慢性心力衰竭作為心血管疾病的終末階段，臨床主要表現(xiàn)為氣喘、心悸、疲倦、呼吸困難、水腫、心前區(qū)疼痛、活動(dòng)無力等癥狀，日常活動(dòng)受到限制，甚至不能從事體力活動(dòng)，病人大部分時(shí)間被迫長時(shí)間臥床休息，睡眠節(jié)律和結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變，加之疾病和心力衰竭癥狀的反復(fù)出現(xiàn)，致使病人常陷于焦慮不安、內(nèi)疚、絕望甚至對(duì)死亡的恐懼中，對(duì)前途失去信心，從而嚴(yán)重影響病人睡眠質(zhì)量，出現(xiàn)睡眠障礙等[6-8]。病人夜間睡眠質(zhì)量不佳繼而影響日間工作及活動(dòng)，影響相關(guān)藥物治療效果，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致慢性心力衰竭病人整體生活質(zhì)量下降。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，運(yùn)用整體觀觀、個(gè)體化治療方法和手段是未來治療慢性心力衰竭病人睡眠障礙趨勢(shì)，中醫(yī)藥整體觀念和辨證論治優(yōu)勢(shì)為進(jìn)一步治療慢性心力衰竭病人睡眠障礙提供新途徑。

顧寧教授認(rèn)為，病人思慮勞心、稟賦不足、年老體弱、汗下太過、久病虛弱等，均可引起心氣、心陰虧虛，加之慢性心力衰竭病人病程遷延、纏綿不愈，久病耗傷氣陰，損傷人體正氣，同時(shí)此類病人常存在糖尿病、高血壓病等危險(xiǎn)因素，素體陰虛，治療過程中又常溫藥過度、或感邪化熱、或疊加利尿更易傷陰。因而“氣陰兩虛、心神不寧”是慢性心力衰竭病人睡眠障礙的突出病機(jī)，故臨床采用“益氣養(yǎng)陰、寧心安神”論治慢性心力衰竭合并睡眠障礙病人。

“寧心神”方是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，基于上述病機(jī)特點(diǎn)擬定的臨床經(jīng)驗(yàn)方。方中以太子參為君藥，其性味甘、微溫，有益氣生津之功效；麥冬養(yǎng)陰生津潤燥，五味子酸甘斂陰、益腎寧心，二者為臣藥，助君藥加強(qiáng)益氣養(yǎng)陰之效；三藥合用，一補(bǔ)一潤一斂，共奏益氣生津、養(yǎng)陰斂陰。現(xiàn)代藥理研究顯示，太子參主要成分為太子參皂苷，具有保護(hù)心臟、改善心功能、調(diào)節(jié)免疫、清除氧自由基、抗氧化應(yīng)激及改善記憶等作用[9]。麥冬可改善心肌收縮性，增強(qiáng)心臟排血量，降低心臟負(fù)荷和心肌耗氧量，亦有明顯改善病人睡眠功效[10]。五味子主要藥理成分為五味子多糖，亦有研究表明，五味子多糖具有增強(qiáng)免疫、抗缺血缺氧、抗氧化、改善記憶等藥理作用[11]。方中酸棗仁、夜交藤、合歡皮、茯神、紫貝齒、煅龍骨、煅牡蠣、甘松八藥合而為佐，共奏寧心、安神、定志之效；炙甘草陰陽并補(bǔ)，調(diào)和諸藥為使。諸藥合用，氣陰同治，標(biāo)本兼顧，心安神定，共奏益氣養(yǎng)陰、寧心安神的功效。本研究結(jié)果表明，“寧心神”方可明顯改善慢性心力衰竭合并睡眠障礙病人的睡眠質(zhì)量及臨床癥狀，具有較好的臨床療效；治療后NT-proBNP、心功能改善情況及安全性指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明“寧心神”方不影響病人臨床心功能的恢復(fù)，同時(shí)顯示出較好的臨床應(yīng)用安全性。

綜上所述，中藥“寧心神”方可有效改善慢性心力衰竭睡眠障礙病人的睡眠質(zhì)量及臨床癥狀，具有較好的臨床應(yīng)用安全性。本研究尚存在不足，后續(xù)將開展多中心、大樣本量的臨床研究及基礎(chǔ)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步探討可能存在的作用及相關(guān)機(jī)制。