胰激肽原酶聯合西洛他唑與α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變的臨床研究

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病常見的并發癥，主要癥狀是疼痛、感覺減退等，其發病率呈升高趨勢，據統計，DPN發病率高達75.1%[1]。該病早期癥狀較隱匿，且呈進行性發展，其致死率和致殘率較高，控制不及時可發展為糖尿病足潰瘍，嚴重時導致截肢，降低病人生活質量[2]。目前胰激肽原酶和西洛他唑均是臨床治療DPN的常用藥物，能有效抑制血小板聚集，增加毛細血管通透性，改善神經狀況[3]。近年來醫學界對DPN發病機制認識不斷加深，有研究認為氧化應激反應在DPN發病中發揮關鍵性作用[4]。α-硫辛酸屬于抗氧化劑，可清除氧自由基，抑制脂質過氧化反應，加快神經傳導速度，從而改善臨床癥狀[5]。本研究在胰激肽原酶聯合西洛他唑基礎上加用α-硫辛酸治療DPN，觀察其對病人血清丙二醛(malondialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平和神經電生理的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年5月—2017年7月我院收治的DPN病人114例作為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組。觀察組57例，男32例，女25例；年齡36～65(53.87±8.41)歲；糖尿病病程4～12(8.65±2.11)年；體質指數21～29(25.32±2.14)kg/m2；合并高血壓14例，冠心病9例，高脂血癥7例。對照組57例，男34例，女23例；年齡35～67(53.79±8.36)歲；糖尿病病程5～13(8.57±2.14)年；體質指數20～28(25.39±2.15)kg/m2；合并高血壓16例，冠心病11例，高脂血癥9例。兩組臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準，病人均知情同意。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 符合《中國2型糖尿病防治指南》[6]關于DPN診斷標準；年齡30～70歲；依從性好，配合本研究者。

1.2.2 排除標準 繼發性或妊娠期糖尿病；合并嚴重肝、腎功能異常；對本研究使用藥物過敏；合并惡性腫瘤；嚴重尿路或全身感染；自身有傳染性或免疫系統疾病；合并其他周圍神經病變；妊娠期或哺乳期女性；凝血功能障礙或有出血傾向。

1.3 研究方法 兩組均給予常規治療，包括控制血糖、調節血壓、降低血脂，同時給予飲食和運動指導。對照組：給予胰激肽原酶(規格：每片40 U，批準文號：國藥準字H20056124，濟南維爾康生化制藥有限公司生產)聯合西洛他唑(規格：每片50 mg，批準文號：國藥準字H10960014，浙江大冢制藥有限公司生產)治療。胰激肽原酶，每次120 U，每日3次口服；西洛他唑，每次100 mg，每日2次口服，治療4周。

觀察組：在對照組基礎上聯合α-硫辛酸(規格：每支20 mL，批準文號：國藥準字H20056403，上海現代哈森藥業有限公司生產)治療。將20 mL α-硫辛酸加入250 mL 0.9%氯化鈉溶液靜脈輸注，每日1次，治療4周。

1.4 觀察指標

1.4.1 神經病變癥狀 分別于治療前后采用神經病變主覺癥狀問卷(TSS)評價，包含感覺異常、疼痛、麻木、灼熱感4項，按照癥狀正常、輕度、中度、重度依次計0分、1分、2分、3分，分值越高提示病人該項癥狀越嚴重。

1.4.2 臨床療效 根據臨床癥狀判定，顯效：疼痛、麻木等癥狀明顯改善，腱、膝反射恢復正常，神經傳導速度恢復至正常水平；有效：疼痛、麻木等癥狀有所改善，腱、膝反射部分恢復，神經傳導速度有所增加；無效；未達到上述判定標準。

1.4.3 血清MDA、SOD水平 分別于治療前后檢測病人MDA、SOD水平，抽取空腹肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心，分離血清后備用，分別采用硫代巴比妥酸法、黃嘌呤氧化酶法檢測，操作時遵循試劑盒說明書，試劑盒購自生物工程(上海)股份有限公司。

1.4.4 神經電生理 分別于治療前后采用神經肌電圖儀(DISA2000型)測量病人正中神經、腓總神經感覺傳導速度(sensory conduction velocity，SNCV)和運動傳導速度(motor conduction velocity，MNCV)。

2 結 果

2.1 兩組治療前后神經病變癥狀比較 治療前，兩組感覺異常、疼痛、麻木、灼熱感評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組感覺異常、疼痛、麻木、灼熱感評分顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

組別例數 感覺異常 治療前治療后 疼痛 治療前治療后 麻木 治療前治療后 灼熱感 治療前治療后觀察組572.14±0.230.98±0.151)1.39±0.280.69±0.141)1.53±0.340.94±0.211)1.43±0.250.82±0.191)對照組572.18±0.201.24±0.161)1.41±0.270.97±0.151)1.61±0.321.23±0.241)1.46±0.261.03±0.221)t值-0.991-8.950-0.388-10.303-1.294-6.866-0.628-5.454P 0.324 0.006 0.699 0.000 0.198 0.009 0.531 0.012

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=4.222，P=0.040

2.3 兩組治療前后MDA和SOD水平比較 治療前，兩組MDA和SOD水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組MDA水平低于治療前(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)，兩組SOD水平高于治療前(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。詳見表3。

組別例數 MDA(nmol/L) 治療前治療后t值P SOD(U/mL) 治療前治療后t值P觀察組576.38±1.234.59±1.128.1240.00671.39±12.5689.67±14.41-7.2200.009對照組576.45±1.365.37±1.284.3660.01270.96±12.6283.50±13.24-5.1760.007t值-0.288-3.4620.1822.380P 0.774 0.0160.8560.019

2.4 兩組神經電生理比較 治療前，兩組正中神經、腓總神經SNCV和MNCV比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組正中神經、腓總神經SNCV和MNCV高于治療前(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。詳見表4。

組別例數時間 正中神經 SNCVMNCV 腓總神經 SNCVMNCV觀察組57治療前36.59±1.5243.68±2.1134.28±1.3737.92±1.44治療后48.62±2.141)55.67±3.241)45.43±2.191)48.78±2.361)t值-34.601-23.412-32.588-29.657P 0.000 0.000 0.000 0.000對照組57治療前36.74±1.4343.75±2.3234.46±1.3537.85±1.53治療后43.78±1.6549.71±2.3938.79±1.5443.74±1.69t值-24.343-13.509-15.963-19.506P 0.000 0.000 0.000 0.000

與對照組治療后比較，1)P<0.05

3 討 論

DPN在臨床中較常見，相較于糖尿病其他并發癥，其發生率明顯較高，且癥狀出現早，累及周圍和中樞神經，尤其是感覺神經，對病人生活質量影響較大[7]。該病發病機制較復雜，多認為與蛋白質代謝、遺傳、自身免疫功能及神經生長因子減少等因素有關[8]。目前普遍認為高血糖是重要病理基礎，機體長期處于高血糖狀態，刺激多元醇代謝途徑并使其產生亢奮，激活醛糖還原酶，并將體內葡萄糖轉化為山梨醇，從而提高細胞內滲透壓，導致水電解質平衡紊亂，進而損傷細胞，最終誘發神經細胞變性[9]。有研究證實，氧化應激與DPN發生相關，通過損傷微血管影響神經循環，并減少神經血流灌注，導致腦組織缺氧、缺血[10]。氧化應激在高血糖機體內反應增強，引起氧化機制失衡，造成神經組織毒性反應，促使神經內膜毛細血管內皮細胞增生，引起管腔狹窄，加之糖尿病病人血液黏度高，易發生血流障礙，從而引起神經營養障礙，進而產生神經病變[11]。

MDA和SOD是常見的應激反應指標，前者是脂質過氧化反應產物，具有細胞毒性，可有效反映機體脂質過氧化水平[12]。后者可清除活性氧自由基，可反映機體抗氧化應激能力。因而合理調節MDA、SOD水平對抑制DPN病人應激反應具有重要意義。

目前胰激肽原酶和西洛他唑均是臨床治療DPN的常用藥物，前者能有效激活胰激肽原酶-激肽系統，促使激肽水平升高，通過激活纖溶酶原，促進前列腺素合成，從而降低血液黏稠度，抑制血小板聚集和血栓形成[13]。該藥可直接作用于血管平滑肌，擴張毛細血管，改善微循環[14]。西洛他唑屬于磷酸二酯酶抑制劑，可抑制血管平滑肌內磷酸二酯酶活性，并提高環磷腺苷水平，抑制血小板聚集，擴張血管平滑肌細胞，促使周圍神經微循環灌注量增加，改善神經營養狀況，防止血管阻塞，提高神經傳導速度[15]。此外其能清除機體內氧自由基，改善血管內皮功能，其半衰期長達12 h，通過持續作用于機體從而改善臨床癥狀[16]。兩種藥物聯合可提高治療效果，但不能有效抑制氧化應激反應。α-硫辛酸屬于強抗氧化劑，進入機體內可轉化為二氫硫辛酸，清除活性氧和自由基，并可促使谷胱甘肽、維生素等再生，從而維持機體抗氧化水平，進而減輕脂質過氧化[17]。其可抑制氧化應激反應，通過防止神經細胞凋亡，從而恢復神經病變，提高神經傳導速度[18]。

有研究表明，在胰激肽原酶聯合西洛他唑基礎上加用α-硫辛酸可改善神經病變癥狀[19]。本研究結果顯示：觀察組感覺異常、疼痛、麻木、灼熱感評分優于對照組，與上述研究結果相似，提示胰激肽原酶聯合西洛他唑與α-硫辛酸治療可有效改善病人神經病變癥狀，分析原因是三者聯合使用可降低血液黏稠度，抑制血栓形成，增加神經微循環灌注血流量，并改善神經營養狀況，從而改善臨床癥狀。有研究表明，采用α-硫辛酸可有效抑制DPN病人氧化應激反應[20]。本研究結果顯示：觀察組MDA、SOD水平優于對照組，提示三者聯合使用可有效改善MDA、SOD水平，與上述研究結果相似，提示三者聯合使用能改善病人氧化應激水平。

分析原因是西洛他唑與α-硫辛酸均能有效清除機體內活性氧自由基，減輕脂質過氧化反應，從而改善氧化應激反應。本研究進一步檢測神經電生理情況，結果發現，觀察組正中神經、腓總神經SNCV和MNCV優于對照組，提示三者聯合使用可有效改善神經電生理狀況。分析原因是α-硫辛酸、西洛他唑、胰激肽原酶聯用可改善神經微循環，保證神經營養供給，清除機體氧自由基，抑制脂質過氧化反應，改善神經病變癥狀，從而提高神經傳導速度。觀察組總有效率優于對照組，提示三者聯合使用可提高臨床治療效果。

綜上所述，在胰激肽原酶聯合西洛他唑基礎上加用α-硫辛酸治療DPN，可有效病人改善神經病變癥狀，血清MDA、SOD水平，提高神經傳導速度和臨床療效。但由于本研究未觀察遠期療效，存在一定局限性，有待今后進行深入探討和研究。