早期篩查是防治糖尿病血管并發(fā)癥的關鍵措施

潘鋒

2017年國際糖尿病聯盟統計數據顯示，全球約有4.25億成人糖尿病患者，其中中國糖尿病患者達1.144億人，占全球的四分之一，居世界首位。5月17日，“中國腦卒中大會2019——糖尿病及代謝綜合征與卒中論壇”在北京舉行，中日友好醫(yī)院內分泌科主任邢小燕教授在題為《努力提高糖尿病血管并發(fā)癥防治水平》的主題報告中指出，糖尿病的主要危害是大血管和小血管并發(fā)癥，糖尿病腎病（DKD）、糖尿病視網膜病變（DR）和糖尿病心血管病等血管并發(fā)癥是導致患者致殘致死的主要原因，積極的降糖治療和控制危險因素有助預防或延緩血管并發(fā)癥發(fā)生，國內外指南都建議對糖尿病患者常規(guī)進行血管并發(fā)癥篩查，以利早期診斷、早期治療和對患者的綜合管理。

早期篩查延緩DKD進展

邢小燕教授介紹，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的一項名為Steno-2的研究顯示，與對照組相比，強化治療組通過強化降糖、降壓、調脂以及更多地應用他汀類藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）和阿司匹林治療，糖尿病心血管事件、DKD和DR的發(fā)病風險分別下降53%、61%、58%，提示全面控制動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）危險因素可使大血管和微血管獲益。但來自北京大學人民醫(yī)院的“3B研究”顯示，我國2型糖尿病心血管危險因素控制不佳，以糖化血紅蛋白小于7%為指標，血糖達標率僅為47.7%，而血壓達標率只有28.4%，血脂達標率僅為36.1%，三項均達標的僅為5.6%。

邢小燕教授說，DKD是導致糖尿病終末期透析（ESRD）的主要原因之一。目前我國慢性腎病（CKD）患者約1.2億，其中腎小球腎病是ESRD的主要原因，占57.4%，其次是DKD，占16.4%，高血壓腎病占10.5%，而美國、英國等國家ESRD的第一位原因是DKD。2016年發(fā)表的一項大樣本研究顯示，我國2型糖尿病DKD患病率為10%至40%，DKD患者高達2430萬，已成為CKD的首要病因。一項納入了43項研究，超過100萬病例的薈萃分析顯示，糖尿病增加CKD患者心血管疾病（CVD）風險和死亡風險。通過分析我國住院患者DKD、腎小球腎炎等相關慢性腎病流行趨勢發(fā)現，從2011年起，腎小球腎炎住院患者人數開始下降，而DKD患者住院人數逐年增加。由于我國糖尿病人群基數超過1億，預計未來DKD將可能成為ESRD的主要人群。

邢小燕教授強調，早期篩查診斷可顯著減少糖尿病進展為終末期腎病可能。一項回顧性研究分析了來自2000年至2009年的18歲以上2型糖尿病患者數據，樣本量達到121395例。研究發(fā)現早期檢測eGFR，早期診斷并采取相應防范措施，可使糖尿病患者進展為終末期腎病的危險性減少80%。尿白蛋白不是診斷DKD的必備條件，一項來自意大利的研究發(fā)現，約60%的eGFR中重度降低患者，尿白蛋白檢測仍然正常，因此中華醫(yī)學會糖尿病學分會（CDS）指南對DKD診斷做了更新，定義為白蛋白尿大于等于30 mg/g或（和）eGFR下降，同時排除其他CKD，并建議DKD確診后要進行腎功能分期。確診為1型糖尿病的DKD患者常合并視網膜病變，但視網膜病變不是診斷2型糖尿病DKD的必備條件。部分2型糖尿病患者起病時即出現腎病，但并不一定伴有視網膜病變，如果存在視網膜病變則發(fā)生DKD風險更高。

“1型糖尿病診斷后5年應進行DKD首次篩查，2型糖尿病一經診斷就應進行篩查，此后應每年篩查。”邢小燕教授說。

DKD藥物治療新進展

邢小燕教授說，2017年CDS指南在有關DKD的治療中對ACEI和ARB做了推薦。糖尿病伴高血壓UACR大于300 mg/g，或eGFR小于60 ml/min作為強烈推薦，UACR 30 mg/g至300 mg/g作為推薦首選。糖尿病不伴高血壓但有白蛋白尿者，目前認為使用ACEI 和ARB 可以延緩蛋白尿進展，但對腎臟終點事件證據不足。

邢小燕教授介紹，近年來DKD藥物治療研究不斷取得新進展，其中腸促胰素、SGLT-2抑制劑獲得了充分的臨床研究證據，另外鹽皮質激素受體拮抗劑、CCR2拮抗劑等也值得期待。研究發(fā)現，腸促胰素的腎臟保護機制包括葡萄糖依賴的降糖，減少腎小球高壓，降低循環(huán)高血壓，減輕代謝紊亂和降低炎癥因子水平等。SGLT-2抑制劑對腎臟的潛在保護機制可能與其本身的降糖和改善代謝作用相關，也可能存在獨立于降糖以外的腎臟獲益。LEADER等多個研究證實，腸促胰素、SGLT-2抑制劑可降低復合腎臟事件風險，“CREDENCE腎臟結局研究”首次證實了降糖藥的腎臟硬終點獲益。2019年美國糖尿病學會（ADA）指南推薦，對于伴CKD的2型糖尿病無論是否伴有CVD，均可考慮使用已證實可降低CKD進展風險及心血管事件發(fā)生風險的SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑。對于以心衰或CKD為主的，當eGFR在恰當水平時優(yōu)先選擇心血管結局試驗（CVOT）中，具有延緩心衰或CKD進展的SGLT-2抑制劑。

邢小燕教授強調，DKD需要綜合治療和定期隨訪。綜合治療措施包括改變不良生活方式，加強營養(yǎng)，血糖達標，血壓達標，糾正血脂異常，透析治療和腎移植。所有DKD需每年檢查UACR、血清肌酐和血鉀水平;3期至4期DKD需密切隨訪相關代謝紊亂指標并根據病情嚴重程度確定隨訪頻率，當DKD進展到4期或5期時應考慮腎臟替代治療。

高度重視DR篩查

邢小燕教授說，DR是成人新發(fā)失明最常見病因。數據顯示，在全球DR患者中，任一視網膜病變占34.6%，增殖性視網膜病變占6.96%，黃斑變性占6.81%。美國40歲以上DR發(fā)病率為40.3%，其中8.2%威脅到視力。中國DR發(fā)病率為24.7%至37.5%，增殖性視網膜病變?yōu)?.3%至7.4%。

邢小燕教授介紹，目前DR的國際臨床分級標準仍延用2002年版分級，包括糖尿病視網膜病變分級和黃斑水腫分級，非增生型糖尿病視網膜病變（NPDR）和黃斑水腫可能早期無臨床癥狀，隱蔽性大，危害大。高危增生性糖尿病視網膜病變（PDR）5年內出現嚴重視力減退風險高達60%，從有臨床意義的黃斑水腫到中度視力減退風險達30%，及時發(fā)現和治療PDR可將視力嚴重減退風險降至2%以下。有研究顯示，眼底篩查可降低DR嚴重失明風險，2型糖尿病每年1次眼底檢查可使失明發(fā)生率降低94.4%。糖尿病病程長，患者普遍存在數年隱性糖尿病期，因此在診斷糖尿病時存在DR的風險很大，應高度重視DR篩查。

中華醫(yī)學會眼科學會眼底病學組2014年發(fā)布的《糖尿病視網膜病變臨床診療指南》建議，1型糖尿病首次確診時間為青春期前或青春期，可在12歲開始篩查，青春期后發(fā)病一旦確診即要進行篩查，隨訪頻率為每年1次。2型糖尿病首次篩查時間為確診時間，隨訪頻率為每年1次。妊娠糖尿病首次篩查時間為妊娠前或妊娠前3個月，隨訪頻率建議NPDR中度者每3個月到12個月1次，NPDR重度者每1個月到3個月1次。DR評估項目包括臨床指標和眼部指標，臨床指標包括糖尿病病程、血糖、糖化血紅蛋白、血壓、血脂、體重、蛋白尿，用藥史和其他病史等，眼部指標有視力、眼壓、房角和眼底等。評估內容包括DR診斷與分期、周邊視網膜與玻璃體檢查、玻璃體積血、視網膜牽拉、牽拉視網膜脫離以及新生血管和黃斑水腫。

邢小燕教授強調，DR防治宜在早期，糖尿病診斷后無論是否伴有視網膜病變都應積極全程降糖、降壓和調脂。一旦進入NPDR-輕度Ⅰ期和NPDR中度-Ⅱ期，就要進行保護血-視網膜屏障特異性治療，進入NPDR重度-Ⅲ期和PDR期后則要進行眼科專科治療，包括激光光凝、抗血管內皮生長因子（VEGF）球內注射和玻璃體切除等。

全面管理心血管并發(fā)癥危險因素

邢小燕教授說，與非糖尿病人群相比，糖尿病發(fā)生CVD的風險增加2倍到4倍，約70% 2型糖尿病患者死于血管并發(fā)癥，心血管并發(fā)癥已成為糖尿病致死的主要原因。有研究顯示，糖尿病發(fā)生心衰風險增加2倍到5倍，確診心衰的患者如伴有糖尿病，其發(fā)生CV死亡或全因死亡的概率將增加60%至80%，英國的一項流行病學研究顯示，2型糖尿病患者合并ASCVD的比例占所有心血管疾病的81.7%，努力降低糖尿病心血管系統總體風險已成為糖尿病防控的主要目標之一。我國發(fā)布的《糖代謝異常與動脈粥樣硬化性心臟疾病臨床診斷和治療指南》《中國成人2型糖尿病患者動脈粥樣硬化性腦心血管疾病分級預防指南》等都對糖尿病合并心血管疾病的篩查、診斷和治療給出了指導性建議。

邢小燕教授介紹，ASCVD主要包括冠心病、腦卒中、外周動脈病變等，所有糖尿病都是ASCVD高危患者，糖尿病合并一種或一種以上心血管危險因素或靶器官損害的是ASCVD極高危患者，上述兩類人群均建議進行ASCVD篩查診斷。目前常用的靶器官損傷篩查方法有踝肱指數、頸動脈內中膜厚度和頸動脈斑塊、脈搏波傳導速度評估的動脈僵硬度等，但這些診斷工具的附加預測價值仍未確定。

冠心病、缺血性腦卒中和外周動脈閉塞性病變的篩查診斷，需根據臨床癥狀和體征并結合輔助檢查。臨床推薦對于糖尿病病程超過10年，合并卒中、頸動脈粥樣硬化、周圍動脈粥樣硬化等的ASCVD冠心病患者進行心電圖運動負荷試驗、動態(tài)心肌顯像或負荷超聲心動圖檢查，上述檢查提示無癥狀心肌缺血者，可酌情進行冠狀動脈CTA檢查并計算鈣化積分。對于病程較長、高齡以及血糖控制不滿意的糖尿病患者，應借助顱內外血管超聲、頭顱CT、磁共振及血管成像手段進行缺血性腦卒中篩查，以便早期發(fā)現患者是否存在無癥狀性頸動脈病變或無癥狀性腦梗死。伴有外周血管疾病危險因素的患者應每年至少篩查2次，旨在潰瘍出現前就能明確診斷，對于已出現足潰瘍、壞疽的患者，不論年齡大小，均應進行全面動脈病變檢查及評估。

2017年美國ADA指南有關ASCVD篩查推薦意見認為，不推薦對于無癥狀的ASCVD高風險患者進行常規(guī)篩查，理由是篩查能否使患者獲益的研究證據不足，而且如果患者接受了很好的強化他汀、阿司匹林等治療，其獲益等同于血管重建術。但ADA指南同時建議：對有下列情況的應該考慮CVD篩查，一是非典型心臟癥狀，如不明原因的呼吸困難、胸部不適;二是存在血管疾病或癥狀，包括頸動脈雜音、一過性腦供血不足、中風、間歇性跛行、外周動脈疾病等。對于ASCVD治療指南認為除非有禁忌癥都應使用他汀、阿司匹林治療，此外ACEI治療可減少心血管事件，心梗后采用β受體阻滯劑治療至少2年，二甲雙胍可用于穩(wěn)定性心衰治療。

邢小燕教授介紹，降壓是預防糖尿病血管并發(fā)癥的主要措施，對于2型糖尿病血壓控制目標及方案，目前國內外指南也有不同推薦。

ADA 2018指南將目標血壓定為小于140/80mmHg，治療應使用包括減少糖尿病心血管事件的藥物，如ACEI、ARB等。為使血壓控制達標常需使用多種藥物，但不聯用ACEI和ARB，ACEI或ARB也不與腎素抑制劑直接聯用。AACE 2018指南將目標血壓定為小于130/80 mmHg，治療方案推薦以ACEI或ARB為基礎的聯合降壓方案，包括鈣拮抗劑、小劑量利尿劑和選擇性β受體阻滯劑。CDS 2017年指南將目標血壓定為小于130/80 mmHg，建議對老年或伴有嚴重冠心病的患者可采用相對寬松的降壓目標值，推薦以ACEI或ARB為基礎的聯合降壓方案，包括鈣拮抗劑、小劑量利尿劑和選擇性β受體阻滯劑。2019年ADA指南做了兩點更新，一是建議對合并高血壓的糖尿病患者，強調以患者為中心共同管理，制定個體化治療目標。二是增加了關于ASCVD風險計算應用的相關討論，納入10年ASCVD風險評分作為總體風險評估的一部分，以制定最優(yōu)治療方案。

糖尿病合并血脂異常應在明確危險分層后進行個體化治療，危險分層的依據是ASCVD病史、LDL-C水平、非HDL-C水平、是否伴有ASCVD危險因素、年齡、糖尿病病史等。治療以降低LDL-C為首要目標，起始治療宜直接使用中等劑量他汀并根據療效和耐受情況適當調整劑量，若膽固醇水平不能達標，應與其他調脂藥聯合使用。糖尿病合并ASCVD應進行抗血小板治療，每天75 mg至150 mg阿司匹林作為二級預防，阿司匹林過敏者可使用每天75 mg氯吡格雷作為二級預防。每天75 mg至100 mg的阿司匹林作為一級預防，可用于糖尿病心血管高危患者，高危患者指年齡50歲以上合并至少一項主要危險因素，如早發(fā)ASCVD家族史、高血壓、血脂異常、吸煙或蛋白尿。

邢小燕教授說，2型糖尿病和ASCVD患者常合并心力衰竭，對此類患者應采取綜合管理策略，在控制血糖的同時全面管理好各種心血管病危險因素，以期最大程度降低心血管事件和死亡風險。2017年CDS指南強調血糖控制目標應個體化，對于大多數非妊娠成年糖尿病患者糖化血紅蛋白通常應小于7%。對于病程較短，預期壽命較長，無并發(fā)癥，未合并CVD的患者，在無低血糖或其他不良反應的前提下，建議更嚴格的血糖控制目標，糖化血紅蛋白通常應小于6.5%。對于有過嚴重低血糖發(fā)作史，預期壽命較短，有顯著大血管或微血管并發(fā)癥或有嚴重合并癥，病程很長，采用各種治療方法仍無法使糖化血紅蛋白達標的患者，糖化血紅蛋白水平可放寬到8%。

邢小燕教授最后說，如何將指南推薦和臨床成功的經驗植入到現實糖尿病管理中，還有許多路要走，防治糖尿病血管并發(fā)癥，預防的意義大于治療。應努力探索長期依從性好，有利于促進ASCVD危險因素控制達標，減少血管并發(fā)癥的臨床治療方案并進行推廣。

專家簡介

邢小燕，女，教授，主任醫(yī)師，研究生導師。現任中日友好醫(yī)院內分泌科主任，中國醫(yī)師協會內分泌代謝分會常委，中國老年保健醫(yī)學研究會常委等職。長期從事內分泌代謝臨床和研究工作，在診斷和治療糖尿病及其血管并發(fā)癥、代謝綜合征等方面具有豐富經驗。