84例阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

常戈鋆，師文靜，陳慧莉，姜飛，董宏偉，古艷婷

航空總醫(yī)院，北京 100012

肺癌屬于一種嚴(yán)重威脅患者生命健康以及生命情況的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均位于首位，其中非小細(xì)胞肺癌在肺癌中占比高達(dá)85%[1]。隨著肺癌發(fā)病率的升高和治療后復(fù)發(fā)，越來(lái)越多的患者位于肺癌晚期。靶向治療和化療是晚期肺癌的首選治療，但治療失敗后如何進(jìn)行二、三線治療，顯得愈發(fā)棘手和重要。甲磺酸阿帕替尼(mesylate apatinib，阿帕替尼，艾坦)是我國(guó)自主研發(fā)的一種新型小分子抗血管生成口服制劑，它通過(guò)高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶的活性，阻斷VEGF與其受體結(jié)合的信號(hào)傳導(dǎo)，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成，控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。阿帕替尼的Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究證實(shí)了它治療化療失敗晚期胃癌的顯著有效性[2,3]，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼在治療肝癌、乳腺癌等惡性實(shí)體瘤亦取得了一定的臨床獲益[4,5]。抗腫瘤血管生成藥物貝伐珠單抗和恩度已被證實(shí)是治療肺癌的安全有效藥物[6,7]。本文旨在研究阿帕替尼二線及以上治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性，并和晚期肺癌的傳統(tǒng)化療方案紫杉醇聯(lián)合鉑類進(jìn)行對(duì)比。

1 資料和方法

1.1 臨床資料進(jìn)行本次研究的是2015年1月至2018年9月在我院住院治療的84例一線及以上治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表方法，分為觀察組與對(duì)照組，每組42例患者。觀察組中男性20例，女性22例，平均年齡(56.14±7.21)歲；對(duì)照組中男性23例，女性19例，平均年齡(55.17±7.11)歲。兩組患者的年齡、性別、ECOG評(píng)分和腫瘤類型等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，見(jiàn)表1。入選標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷確診非小細(xì)胞肺癌，按2010年版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(the American joint committee on cancer，AJCC)TNM分期，臨床分期IV期；至少有一個(gè)可評(píng)價(jià)病灶。②一線及以上治療失敗，既往未接受過(guò)VEGFR-TKI治療。③無(wú)糖尿病史及重要心、肝、腎、骨髓等器官功能障礙，ECOG評(píng)分0～2分。④預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在其他部位原發(fā)惡性腫瘤；對(duì)研究藥物過(guò)敏；妊娠或哺乳期女性。

1.2 方法觀察組的42例患者接受甲磺酸阿帕替尼片(艾坦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司產(chǎn)品)500mg口服治療，每日1次，每28天為1個(gè)周期，共四個(gè)周期，每2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效。病情進(jìn)展或患者不能耐受則停用。對(duì)照組的42例患者接受紫杉醇聯(lián)合鉑類化療：紫杉醇(135～175mg/m2，靜脈滴注，第1天) ，順鉑(30mg/m2，靜脈滴注，第2～4天)或卡鉑(300mg/m2，靜脈滴注，第2天)，21d為1周期，共進(jìn)行4周期，每2周期評(píng)價(jià)療效，病情進(jìn)展或不能耐受則停用。兩組患者不良反應(yīng)均給予常規(guī)對(duì)癥支持處理。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 治療結(jié)束后兩組患者均進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查，按RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。①完全緩解(complete response，CR)：病灶完全消失。②部分緩解(partial response，PR)：病灶較前縮小＞30%，同時(shí)未出現(xiàn)新的腫瘤病灶。③穩(wěn)定(stable disease，SD)：病灶較前縮小＜30%或增大＜20%，同時(shí)未出現(xiàn)新的腫瘤病灶。④進(jìn)展(progress disease，PD)：病灶較前增大＞20%或者有新的腫瘤病灶出現(xiàn)。疾病控制率(disease control rate，DCR)為(CR+PR+SD)例數(shù)/總患者例數(shù)×100%。

1.3.2 毒副作用 根據(jù)NCI.CTC4.0版本，對(duì)治療后毒性反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±S)表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示，采用χ2/Fisher檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較4周期治療后，兩組患者均無(wú)CR患者，觀察組PR為19%，SD為47.6%，對(duì)照組PR為14.3%，SD為28.6%。觀察組的DCR為66.7%，顯著高于觀察組的40.5%， P＜0.05，見(jiàn)表2。

表1 兩組患者臨床資料的比較(n=82)Tab1 Comparison of clinical data in two groups (n=82)

表2 兩組患者臨床療效對(duì)比(例/%)Tab2 Comparison of efficiency in two groups (cases/%)

2.2 兩組患者的不良反應(yīng)對(duì)比4周期治療后，觀察組未見(jiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)2例IV度骨髓抑制及1例Ⅳ度惡心嘔吐，治療后均好轉(zhuǎn)。觀察組的蛋白尿發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，除高血壓外其他不良反應(yīng)均低于對(duì)照組，其中骨髓抑制、惡心嘔吐及高血糖的發(fā)生率有顯著差異，詳情見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)對(duì)比(例/%)Tab3 Comparison of adverse reactions in two groups(cases/%)

3 討論

肺癌在我國(guó)的發(fā)生率逐年升高，它在男性腫瘤患者的發(fā)病率以及死亡率位居第一，女性患者中位居第二[1]。但一二線治療失敗后的安全有效治療是臨床亟待解決的難題。紫杉醇聯(lián)合鉑類是治療晚期NSCLC的傳統(tǒng)有效化療方案，有效率可高達(dá)46.67%[8]，但其不良反應(yīng)如骨髓抑制、惡心嘔吐、肝腎毒性、手足麻木等發(fā)生率較高，并且紫杉醇可引起過(guò)敏反應(yīng)，如呼吸困難、蕁麻疹、低血壓等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)過(guò)敏性休克，治療前需使用地塞米松預(yù)處理。阿帕替尼是一種口服抗腫瘤血管生成藥物，2014年被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration，CFDA)批準(zhǔn)用于三線及三線以上晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的治療，具有良好的療效和安全性。后續(xù)臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼在肝癌和乳腺癌等其他惡性腫瘤的治療中亦取得了良好的療效，DCR48.57%～66.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期4～4.2個(gè)月[6,7]。對(duì)于晚期肺癌患者，一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)入組了135例化療及TKI抑制劑治療失敗后的晚期NSCLC患者[9]，使用阿帕替尼750mg/d和安慰劑進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果顯示，阿帕替尼組的DCR和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)分別為68.9%和4.7個(gè)月，顯著高于觀察組的DCR24.4%和PFS1.9個(gè)月，其常見(jiàn)不良反應(yīng)為高血壓和蛋白尿等，但均可耐受。

本次研究中，使用阿帕替尼單藥和紫杉醇聯(lián)合鉑類治療一線以上治療失敗的晚期NSCLC患者，阿帕替尼組的DCR為66.7%，和文獻(xiàn)相符，顯著高于紫杉醇組的DCR40.5%，并且常見(jiàn)不良反應(yīng)如骨髓抑制、惡心嘔吐、黏膜炎、肝腎功能異常等的發(fā)生率均低于對(duì)照組，其中骨髓抑制、惡心嘔吐、高血糖等的發(fā)生率有顯著差異。而觀察組的高血壓和蛋白尿的發(fā)生率高于對(duì)照組，考慮和阿帕替尼藥物本身相關(guān)。高血壓和蛋白尿是阿帕替尼的常見(jiàn)不良反應(yīng)，原因考慮和抗血管生成藥物抑制一氧化氮(nitric oxide，NO)釋放引起血管收縮[10]及增加腎小球?yàn)V過(guò)膜通透性[11]有關(guān)，但均為輕中度，患者可耐受，且研究表明，蛋白尿的發(fā)生是療效良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)[11]。對(duì)照組中高血糖的發(fā)生率顯著高于觀察組，考慮和紫杉醇引發(fā)糖代謝障礙[12]及使用地塞米松相關(guān)。

綜上所述，和紫杉醇聯(lián)合鉑類化療相比，阿帕替尼是挽救一線以上治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌的有效治療方案，不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者耐受性好，適宜臨床推廣使用。但本研究還存在不足之處，樣本來(lái)源單一，樣本量小，可能會(huì)存在結(jié)果偏移，可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，得到更為科學(xué)完整的結(jié)果。