尼非卡蘭和胺碘酮治療急性心肌梗死新發房顫有效性和安全性對比研究

杜春蕾 ，郭 牧 ，張云強 ，梁海青 ，田樹光 ，王 釗 ，宋 昱

（1．天津醫科大學研究生院，天津300070；2.泰達國際心血管病醫院CCU，天津300457）

心律失常是急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者中最常見的并發癥之一，其中，心房顫動（atrial fibrillation，AF）是最常見的一種室上性快速性心律失常，與能引起嚴重心臟衰竭或心臟驟停等惡劣后果的快速性室性心律失常相比，醫患人員往往認為AF是一種良性、短暫性和自限性的并發癥。但隨著近年來研究的不斷開展，對AF危害性的認識也在不斷深入，除能增加腦卒中的發生率，也能增加心血管疾病的死亡率。研究認為AF能預示AMI患者住院時間的延長、長期死亡率的增高及MACE事件的發生[1-2]。急性心肌梗死新發房顫（new onset atrial fibrillation，NOAF） 可導致心力衰竭，誘發嚴重的血液動力功能障礙。其發病率由于人口普遍老齡化而增加[3]。無論是亞臨床（即無癥狀）或有癥狀的AF，常常使AMI復雜化，發病率從6%至21%[4]。已被證明是AMI患者死亡的獨立預測因子。另外，在NOAF的患者中，中風、出血和再梗死的發病率較高。房室不同步和不規則的RR間期引起的心輸出量減少，可能是預后不良的原因。有研究結果表明了Killips分級在NOAF的發生中具有較高的強預測價值[5]。NOAF并非是一種良性心律失常，可導致不良預后，增加患者死亡率。本文對106例AMI，對尼非卡蘭 （nifekalant,NIF）、胺碘酮（amiodarone,AMD）在治療NOAF患者的耐受性及有效性進行對比。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取泰達國際心血管病醫院重癥監護室2017年1月-2018年5月收治的106例NOAF患者，其中NIF組52例，男44例，女8例，年齡 49～87歲，平均（68±10）歲；AMD 組 54例，男 44例，女 10 例，年齡 49～84 歲，平均（67±10）歲。排除其中既往有AF、心臟瓣膜病、伴有甲狀腺功能亢進及臨床資料不完整者。其中因個人經濟原因失訪1人（失訪率0.9%）。

1.2 觀察方法 將納入本研究的新發AF患者，按計算機隨機序號分別納入NIF組、AMD組，相應予NIF（注射用鹽酸尼非卡蘭，50 mg）：負荷劑量：0.3 mg/kg輸注 5 min，維持劑量：0.4 mg/kg/h；AMD（鹽酸胺碘酮注射液，可達龍，3 mL：0.15 g）：負荷劑量：15 mg/min輸注10 min，維持劑量：1 mg/min治療。觀察用藥8 h后收縮壓（systolic blood pressure,SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure,DBP）、心率（heart rates,HR）、LVEF、QTc（記錄 QT 間期，QT間期是指Q波起點到T波終點之間的距離，T波終點指T波偏轉返回到基線水平，使用Bazett校正公式計算QTc（QTc=QT/RR^1/2））等。如24h內AF轉復視為有效，并記錄轉復時間（hour,h），24h內未轉復者視為無效。轉復有效者中如出現AF復發，視為轉復控制無效。

1.3 統計學方法 應用SPSS 22.0統計軟件進行處理。計量資料進行正態分布檢驗，如符合正態分布，用±s表示，組間對比采用獨立t檢驗，組內對比采用配對t檢驗；如為偏態分布，用M（p25，p75）表示，采用非參數檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗。P＜0.05提示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料年齡、性別、吸煙、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、BNP、LVEF、LA、RA、E 峰/A 峰、Killip分級、心肌梗死類型、血運重建、血鉀水平等基線資料均無統計學差異，見表1。

表1 基線資料Tab 1 Baseline Characteristics

2.2 NIF和AMD對血壓、HR、心功能的影響 給藥8h后，將兩組患者用藥后SBP、DBP、HR、LVEF相減得差值進行分析，AMD組患者血壓及HR顯著降低，而NIF對血壓（blood pressure,BP）、HR無明顯影響。根據轉復后超聲心動圖結果，示NIF組的LVEF較前升高，見表2。

表2 NIF和AMD組間對比Tab 2 NIF and AMD comparisons between Groups

2.3 轉復AF的效果 轉復AF的效果在NIF組和AMD組分別為96%、78%，NIF轉復率較高，且轉復時間較短，二者AF發作控制率（各組AF未復發的人數/各組總人數）未見明顯統計學差異，但NIF組相對比例較高，見表3。

表3 轉復AF的對比Tab 3 AF Comparison between Groups

2.4 不良反應 不良反應在NIF組有2例（4%），AMD組有6例（11%）。NIF組中，發作1例尖端扭轉型室速（torsades de pointes,TdP）及1例房性早搏，均未影響血流動力學，停藥后自行恢復，而AMD組為心動過緩（n=2）、低血壓（n=4），見表4。

表4 不良反應發生例數Tab 4 Cases of Adverse Effect

2.5 NIF組內對比 NIF組內對比SBP、DBP、HR、LVEF、QTc間期，結果示對BP、HR未見明顯影響，可升高LVEF，有利于心功能恢復，可延長QTc間期，見表 5。

表5 NIF組內對比Tab 5 NIF Comparison between Groups

3 討論

AF為全球公共健康問題，分為無癥狀性AF、有癥狀性AF，二者均可增加急性冠脈綜合征的入院率和長期死亡率[3]。AF與AMI后升高的死亡率、住院率呈相關[6]。心肌梗死是新發AF的獨立預測因子，與心肌梗死部位的重構相關[7-8]。STEMI的患者新發AF也可能與心力衰竭、心房缺血、心包炎、交感神經興奮導致的兒茶酚胺過量釋放、藥物、急性缺氧、低鉀血癥等以及心肌梗死后出現的心肌細胞和/或間質的纖維化相關。

本文結果顯示：尼非卡蘭組和胺碘酮組的房顫轉復率分別為 50（96%）、42（78%），具有統計學差異（P=0.001）。尼非卡蘭組轉復時間較短（2.7±1.3，P=0.02），24 h房顫發作控制率未見明顯統計學差異（P=0.16），但尼非卡蘭組相對比例較高（77%）。尼非卡蘭組對收縮壓（P=0.24）、舒張壓（P=0.32）、心率（P=0.23）未見明顯影響，可升高 LVEF（P=0.001）、延長QTc（P=0.001）。不良反應方面，尼非卡蘭組發生率低，僅1例尖端扭轉室速，停藥后恢復，總體不良反應發生率與胺碘酮組無明顯統計學差異（P=0.27）。

AF是首次住院患者全因死亡率的獨立危險因素[9]。也是CCU住院時間延長和死亡率升高的獨立預測因子[10]。有學者對ST段抬高型急性心肌梗死（ST-element myocardial infarction,STEMI）患者進行研究發現單一梗死部位與7 d內AF的發生無明顯相關，而前壁合并下壁心肌梗死患者及P波離散度增加的患者，更易出現AF，提示大面積心肌缺血特別是心室與心房同時缺血時，心臟功能與心房順應性同時受到影響時，AF的發生率會相應增加，此外，患者基礎狀態在AF中起重要作用，高齡不但能導致患者心室順應性降低，也會引起患者心房順應性下降，高血壓可通過心房相對負荷，并引起心房傳導延遲或不同步促進AF發生。目前尚缺乏有效手段預測急性心肌梗死患者AF的發生，但已有研究表明Killip分級、LA直徑、P波離散度及TIMI危險評分對STEMI患者早期發生AF都具有預測價值[2,11]。另外，NT-proBNP和hs-CRP與NOAF強烈獨立相關，而TnT與新發AF非獨立相關[12]。心臟受損嚴重的患者常伴心臟結構重構、電重構及心臟負荷的加重，易誘發各種心律失常的發生[11]。

NOAF的發生與梗死部位心肌細胞死亡相關的炎性因子相關。Toll樣受體（Toll-likereceptors，TLRs）是心肌梗死部位的固有免疫因子[13]。心肌梗死或心律失常的患者其血漿或組織中的Toll樣受體水平出現升高趨勢[14]。TLR4可直接刺激巨噬細胞，促進動脈粥樣硬化形成，TLR4的缺失對心肌梗死損傷有保護作用[15]。AMI后的心室重構中出現TLR4[16]。TLR2可誘發心房纖維化和致命性心律失常[17]。而TLR2、TLR4及其下游標志性蛋白可預測NOAF的發生[18]。

CAMI登記是我國對AMI住院患者進行的最大規模的研究。目前分析的主要結果是：（1）中國AMI患者住院期間AF的總發生率為3.0%；（2）既往AF患者的AF發生率高于無AF患者；（3）發生AF患者的院外死亡率是無AF患者的1.88倍；（4）年齡是AMI合并AF的風險因子[19]。

NIF是新型Ⅲ類抗心律失常藥，曾稱為MS-551，1999年6月在日本獲首批，用于靜脈注射治療室性快速性心律失常。該藥具有嘧啶二酮結構，通過苯環上的4對位位置上的硝基而非甲磺酰胺基起作用，抑制快速延遲整流鉀電流、瞬時外向鉀電流、內向整流鉀電流，而不影響鈉離子內向電流、內向鈣電流、β腎上腺素能活性，延長心房有效不應期，并抑制心房或室性快速性心律失常，對患者血流動力學或左心室功能無不利影響[20]。

持續性AF患者具有心房肌動作電位持續時間的速率依賴性，RA單相動作電位時程和速率依賴性提高心房內傳導時間。NIF以相反的頻率依賴性顯著增加RA的單相動作電位時程和每一個起搏周期的心房有效不應期（effective refractory period，ERP），但不影響心房內傳導時間。實驗研究表明III類抗心律失常藥物劑量依賴性的快速延遲整流鉀離子通道阻滯作用限制了其在持續性AF中的應用[21]。Wang等[22]的研究認為III類抗心律失常藥物的逆向依賴作用限制了對AF伴快速心室率的轉復，但可用于靜息狀態下緩慢竇性心律合并早搏的患者預防AF，而持續性AF導致心房肌的電生理改變，使心房更易出現AF[23-24]。故持續性AF的電重構也影響了抗心律失常藥物的有效性。

本研究結果發現：NIF對BP、HR影響小，延長QTc間期，有利于心功能的恢復，與AMD對比，AF轉復有效率較高，轉復時間短，副作用發生少。