婚姻狀況對少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者預(yù)后的影響

于雪迪，佘春華，孫增峰，尹 強，紀(jì)昕欣，馬 莉，李文良

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院腦系腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060）

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，預(yù)后較差。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤組織病理學(xué)特征分類，膠質(zhì)瘤可分為星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；依據(jù)腫瘤的分子學(xué)特征，同時出現(xiàn)IDH突變與1p/19q缺失應(yīng)診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤[1]。膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后因年齡、疾病分期和組織學(xué)類型等特征而不同，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤在臨床過程中表現(xiàn)為低侵襲性，但患者在預(yù)后方面表現(xiàn)出廣泛不同的生存期—有些患者生存期約6個月，而有些患者生存期超過20年[2-3]。所以更深入的了解少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的預(yù)后因素，可為預(yù)防和控制該疾病提供新思路。

婚姻狀況是反應(yīng)個體心理狀態(tài)、生活方式以及社會和家庭支持的潛在標(biāo)志，對心血管疾病、癌癥或精神障礙患者的預(yù)后有重要影響[4-6]。目前已經(jīng)有大量應(yīng)用美國國立癌癥研究所（NIH）資助的監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫（Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER)進(jìn)行的研究分析，確定了婚姻狀況與腎癌、頭頸腫瘤、膀胱癌和肺癌的生存預(yù)后顯著相關(guān)[7-10]。然而，現(xiàn)代婚姻對膠質(zhì)瘤患者的影響，尤其是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤是未知的。基于該現(xiàn)狀，本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫，調(diào)查婚姻狀況與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者生存預(yù)后之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源和選擇標(biāo)準(zhǔn) 所有數(shù)據(jù)都是從SEER數(shù)據(jù)庫中通過SEER*Stat軟件（版本8.3.5）提取的。SEER數(shù)據(jù)庫是關(guān)于美國癌癥患者發(fā)病率、人口統(tǒng)計學(xué)、社會經(jīng)濟狀況和生存期的權(quán)威信息來源，并被用于癌癥研究領(lǐng)域的許多高質(zhì)量研究。本研究中使用的數(shù)據(jù)源自2017年11月提交的最新（1973-2015）數(shù)據(jù)，從中提取了自1973-2015年“腦和其他神經(jīng)系統(tǒng)”的“病理診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤”的患者數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括關(guān)于每位患者年齡、性別、婚姻狀況、生存狀態(tài)、死亡原因、存活月數(shù)、原發(fā)灶部位、原發(fā)灶的手術(shù)情況的數(shù)據(jù)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）組織學(xué)診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（ICD-O-3=9450）；（2）婚姻狀況為首診時的狀態(tài)；（3）婚姻狀況已知，包括已婚、離婚、分居、未婚和喪偶。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者在診斷時未滿 18 歲；（2）診斷時患有其它腫瘤病史；（3）死亡原因不明或死于其它原因；（4）生存時間不詳；（5）相關(guān)病例及隨訪資料不全者。

1.2 變量和結(jié)果 研究變量包括年齡、性別、婚姻狀況、生存狀態(tài)、死亡原因、存活月數(shù)、原發(fā)灶部位、原發(fā)灶的手術(shù)情況。婚姻狀況分為4組：已婚、離婚或分居、未婚和喪偶。根據(jù)患者年齡、性別、原發(fā)灶的手術(shù)情況進(jìn)一步亞組分析。

婚姻狀況：婚姻指經(jīng)國家法律承認(rèn)的結(jié)婚狀態(tài)，本研究在此基礎(chǔ)上，將患者分為4組，未婚組患者即單身無戀愛狀態(tài)。

總生存期（overall survival,OS）：以患者診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤為起點，終點為患者死亡或本次隨訪結(jié)束，以月為單位。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用軟件SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，運用c2和Fisher’s檢驗比較不同婚姻狀況患者的基線特征。單變量分析中，使用Kaplan-Meier法計算各因素的生存期，并采用Log-rank檢驗比較差異性。多變量分析中，應(yīng)用Cox回歸模型分析患者生存預(yù)后的獨立危險因素。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征 研究共納入4 282例符合條件的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者，其中2 680（62.6%）例已婚，368（8.6%）例離婚或分居，100（2.3%）例喪偶，1 134（26.5%）例未婚。喪偶的大多數(shù)患者為女性（83.0%）和年齡偏大的患者（年齡≥50歲，84.0%）（P＜0.05），未婚患者相對較年輕（年齡＜50歲，87.0%）（P＜0.05）。已婚患者傾向于具有最高的手術(shù)率（81.4%）（P＜0.05），見表 1。

表1 4 282例SEER數(shù)據(jù)庫中符合條件的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的基線特征Tab 1 Baseline characteristics of 4 282 patients with oligodendroglioma in SEER database

2.2 婚姻狀況對總生存期的影響 通過Kaplan-Meier分析，已婚少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者中位生存期為151個月，離婚或分居患者為135個月，喪偶患者為44個月，未婚患者為234個月，經(jīng)Log-rank檢驗，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表 2、圖 1。Cox多因素分析表明，與已婚少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者相比（作為參考組），喪偶患者的生存期較短（HR：1.746，95% CI：1.358～2.244，P ＜0.01），未婚患者生存期優(yōu)于已婚者（HR：0.822，95% CI：0.782～0.995，P ＜0.05），見表2、圖2A。除患者婚姻狀況外，單因素分析表明，患者的性別、年齡、原發(fā)灶部位、原發(fā)灶的手術(shù)情況與生存期也顯著相關(guān)（P＜0.05），將上述變量納入Cox回歸分析顯示，性別、年齡、原發(fā)灶部位和原發(fā)灶的手術(shù)情況均為影響患者生存期的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者總生存期的單因素和多因素分析Tab 2 Univariate and multivariate analysis of overall survival(OS)for oligodendroglioma patients

圖1 不同婚姻狀況少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的生存曲線Fig 1 Survival curves of oligodendrogliomapatientswithdifferent marital status

2.3 亞組分析評估婚姻狀況對生存期的影響 在年齡亞組分析中，COX多變量分析顯示，50歲及以上少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者中，已婚者生存期高于喪偶者（P＜0.01），未婚患者生存期與已婚者沒有差異（P＞0.05）。年齡小于50歲的喪偶和未婚患者與相似年齡的已婚患者沒有差異（P＞0.05），見表3、圖2B。

在性別亞組分析中，男性或女性已婚患者的生存期均優(yōu)于喪偶患者（P＜0.01），喪偶女性患者的HR高于男性。在不同性別中，未婚患者生存率均高于已婚者（P＜0.01），見表 4、圖 2C。

表3 根據(jù)不同年齡范圍評估不同婚姻狀況OS的單變量和多變量分析Tab 3 Univariate and multivariate analysis of overall survival(OS)for oligodendroglioma patients

在原發(fā)灶的手術(shù)情況亞組分析中，已婚患者在兩 組中生存期均高于喪偶患者（P＜0.01），見表5、圖2D。

表4 根據(jù)不同性別評估不同婚姻狀況OS的單變量和多變量分析Tab 4 Univariate and multivariate analysis for evaluating marital status on OS for different sex

表5 根據(jù)不同手術(shù)狀況評估不同婚姻狀況OS的單變量和多變量分析Tab 5 Univariate and multivariate analysis for evaluating marital status on OS in different surgery status

3 討論

在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)已婚患者的預(yù)后明顯優(yōu)于喪偶者，該結(jié)果與報道中在星型細(xì)胞瘤中觀察的結(jié)果一致[11]，且與其他類型腫瘤中的結(jié)論部分一致[5,7-10,12]，這表明已婚患者比喪偶患者具有生存優(yōu)勢，其確切原因機制尚不清楚，但根據(jù)報道可能存在以下兩點：首先，研究表明，由癌癥引起的精神障礙不僅降低患者治療的依從性，而且還增加了整體癌癥死亡率[13]；其次，婚姻為患者提供來自伴侶或家庭的強烈精神支持，這有助于釋放或分享疾病中疼痛和抑郁癥引起的焦慮情緒[14-16]，相反的，喪偶是壓力因素的重要來源，并導(dǎo)致與疾病相關(guān)的重大生活轉(zhuǎn)變[17]，進(jìn)而促進(jìn)癌癥的發(fā)生。有趣的是，本研究中未婚患者比已婚患者在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中預(yù)后更好，可能原因為未婚患者沒有伴侶或孩子，更關(guān)心自己的健康，并且可能更積極的配合治療[18]，使未婚患者的預(yù)后更少依賴于婚姻。

年齡亞組中的結(jié)果說明老年患者從婚姻中獲益更多，尤其是喪偶給老年患者帶來更大的負(fù)擔(dān)。此外，女性喪偶少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者比男性患者更危險，造成這種差異的潛在原因可能包括女性受喪偶帶來的精神壓力影響更大。對比男女性未婚組與已婚組，發(fā)現(xiàn)男性患者從婚姻中獲益更多，這也與在其他類型癌癥中的發(fā)現(xiàn)一致[5]。這種差異的出現(xiàn)有幾個潛在原因：首先，婚姻可能為男性提供較女性更多的心理支持，另外經(jīng)研究報道，癌癥抑郁癥患者，治療的依從性較低，致使患者生存率較低，而已婚男性的抑郁癥狀程度低于已婚女性[19-20]；其次，男性往往比女性有更多的不良習(xí)慣，如吸煙和飲酒，這意味著男性受婚姻所帶來的生活方式改變比女性受益更多。除上述因素外，我們還分析了手術(shù)情況對少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者生存期的影響，手術(shù)切除是低級別膠質(zhì)瘤患者綜合治療的基石[21]，在過去的幾十年中，手術(shù)切除腫瘤，尤其使用神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)前和術(shù)后功能定位等現(xiàn)代手術(shù)技術(shù)后，減輕了對神經(jīng)功能的損傷，患者獲得更好的生活質(zhì)量[22]，并獲得更長的生存期。

該研究也有局限性，一些HR值略小，表明臨床價值可能不太顯著，因此，有些結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎對待；一些變量如原發(fā)灶的手術(shù)情況，在一部分患者中是未知的；此外，婚姻質(zhì)量也可能影響患者的預(yù)后情況，但從目前的數(shù)據(jù)中無法明確界定。本研究是基于美國SEER數(shù)據(jù)庫進(jìn)行大量患者樣本的數(shù)據(jù)分析，可能在亞洲人群中存在不同程度的差異，本研究結(jié)果有待亞洲患者臨床數(shù)據(jù)的進(jìn)一步證實。

通過以上研究，我們基于大量人群的臨床數(shù)據(jù)證明了婚姻狀況與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者存活率之間的關(guān)系，即婚姻狀況可影響少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的生存，其中以喪偶患者的生存最差，受婚姻狀況影響的社會和心理狀態(tài)可能在一定程度上解釋了這種現(xiàn)象。臨床工作人員應(yīng)該意識到喪偶患者的預(yù)后相對較差，進(jìn)而可以采取針對性的干預(yù)措施，例如盡可能給予精神關(guān)懷，提高少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的治療效果；建議患者適當(dāng)縮短復(fù)查周期，早期發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，以及時進(jìn)一步治療干預(yù)。