江蘇地區無癥狀頸動脈粥樣硬化自然病程演變與中醫體質相關性的5年隨訪研究?

甘 可，劉敏慧，張浩文，方奕奇，盛穎玥，蔡 云△

(1. 南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇省中醫院，南京 210029； 2. 南京中醫藥大學附屬常州中醫院， 江蘇 常州 213000； 3. 南京中醫藥大學附屬蘇州中醫院，江蘇 蘇州 215000； 4. 南京中醫藥大學附屬無錫中西醫結合醫院，江蘇 無錫 214041； 5. 南京中醫藥大學，南京 210023)

頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CAS)能反映全身動脈粥樣硬化的程度，是腦卒中、癡呆和心血管事件的主要原因和獨立危險因素之一[1-4]。動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)自然病程是一個慢性動態持續的演變，伴隨著病灶的成分變化表現為病變的加重、消退和新病灶的出現[5-6]，而及早識別和干預有著十分重要的意義。無癥狀頸動脈粥樣硬化(asymptomatic carotid atherosclerosis，ACAS)既往無心腦血管事件病史，是動脈粥樣硬化疾病的早期狀態，可以通過無創超聲檢測其內膜中層厚度(CIMT)和斑塊Crouse積分來評估。

體質是遺傳和后天獲得基礎上表現出的身心等方面綜合、相對穩定的特質[7]。中醫體質學是在中醫理論指導下研究人群體質特征，能為疾病防治提供理論和指導[8]，是中醫學的優勢和特色之一。因此，本研究通過5年隨訪觀察江蘇地區ACAS病程演變與中醫體質分布以及兩者的相關性，為本病的中醫防治提供理論與實踐支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象

病例源于2012年1月至2017年12月常州中醫院、無錫市中西醫結合醫院、蘇州市中醫院以及江蘇省中醫院心血管內科門診、住院部、體檢中心。

1.2 納入標準

頸動脈粥樣硬化者；年齡40～60歲；神智正常；籍貫江蘇；簽署知情同意書。

1.3 排除標準

頸動脈狹窄者；曾有心腦血管事件病史；嚴重創傷或重大手術者；高血壓、糖尿病、高脂血癥、甲狀腺功能異常、腫瘤、免疫系統等嚴重疾患者；入組前及觀察期間服用調脂類、抗炎、抗氧化、免疫調節、皮質激素等藥物總時間超過3個月者；吸煙、嗜酒、服食各種保健品者；未完成60個月的隨訪、脫落患者，符合任意一項均不列入此標準。

1.4 診斷標準

CAS標準參照2009版中國醫師協會《血管超聲檢查指南》[9]，內膜-中層膜厚度(CIMT)，正常值≤0.9 mm，局限性IMT≥1.5 mm為動脈硬化斑塊。頸動脈檢測方法：用PHILIPS-iU22高頻多普勒超聲儀，血管專用探頭，頻率5～12 MHz。按指南規范操作，檢測雙側頸總動脈、頸動脈分叉處和頸內動脈。

1.5 觀察指標

1.5.1 人口學一般指標 包括性別、年齡、血壓、身高、體質量。

1.5.2 CIMT 超聲探頭定位頸總動脈分叉處近端1 cm處、頸總動脈后壁的IMT，平均3次測量結果為IMT值；斑塊Crouse積分[10]：不計斑塊長度，以各斑塊最大厚度和為積分。隨訪前后由同一熟練操作者操作。

1.5.3 中醫體質 體質判定按《中醫體質分類判定標準》[11-12]。該量表由平和質、氣虛質、陽虛質、陰虛質、痰濕質、濕熱質、瘀血質、氣郁質、特稟質9個體質亞組量表、包括60余條目的自我評價項目構成，由專人負責測評并記錄。因為動脈粥樣進程緩慢，記錄隨訪前和60個月后上述觀察指標。相關資料在60個月后行統計分析。

1.6 統計學方法

Excel 2010建立數據統計庫，包括隨訪前后體質判定結果、CIMT、Crouse積分。采用SPSS22.0行卡方檢驗判斷總體率或構成比之間差異性，CIMT與斑塊的進展與中醫體質相關性行多元Logistic回歸分析。

2 結果

2.1 隨訪前后ACAS者體質構成無明顯差別

表1顯示，初訪共入組297例，至60個月后脫落48人，249人完成觀察。其中男性96人，年齡40～72歲；女性153人，年齡44～80歲。可知無癥狀頸動脈粥樣硬化者較多見的體質類型有：3種相兼體質、2種相兼體質、平和質以及陽虛質等。隨訪3年后單一體質漸少，而復合體質增加，以4種、2種、3種相兼體質、平和質和陽虛質為多。經卡方檢驗，完成病例隨訪前后體質構成(Pearsonχ2=15.636，P>0.05)，認為隨訪前后體質構成無明顯差異，也說明體質的相對穩定性。

表1 體質分布情況

2.2 隨訪前后ACAS者偏頗體質構成無明顯差異

表2顯示，隨訪前后各偏頗體質構成可知，ACAS者在隨訪前后各偏頗體質構成類似，多以相兼體質為主，其中單一體質較多的是陽虛質、陰虛質、氣虛質和痰濕質，相兼體質較多是陽虛質、氣虛質、氣郁質和陰虛質。

2.3 隨訪前后ACAS者病程變化

表3、4顯示，隨訪前后CIMT和Crouse積分進展變化和性別構成分布。其中初訪29人無斑塊，為減少偏倚，即使60個月后有新發斑塊，該29例不納入斑塊積分統計。可知，大部分患者CIMT和Crouse積分在5年內處于穩定狀態，自發消退者較少。經卡方檢驗，男女性別構成在CIMT和斑塊積分的進程變化中無明顯差異(χ2分別為1.499、5.331，P均>0.05)，可以認為ACAS病程進展與性別無明顯關系。

表2 各偏頗體質單一/兼夾體質構成(%)

表3 CIMT和Crouse積分進展(%)

2.4 陽虛質、痰濕質與濕熱質是ACAS者CIMT進展相關的危險因素

表5顯示，為進一步探討頸動脈硬化進展與中醫體質的相關性，對9種體質進行賦值并進行多元Logsitic回歸分析。

表4 CIMT和Crouse積分比較

表5 體質賦值

注：未進展包括穩定和自發消退者，由于消退者數量較少，故未行統計

表6顯示,x3、x5和x6的自變量對應P值均小于0.05，差異有統計學意義，余自變量對應的P值均大于0.05，差異無統計學意義。最終進入回歸方程的相關體質類型因素分別是陽虛質(x3)、痰濕質(x5)與濕熱質(x6)，可以認為此三者為無癥狀頸動脈粥樣硬化頸動脈內膜進展的危險因素。得出回歸方程：Logit(p)=ln(p/1-p)=-1.678+0.392x3+0.467x5+0.864x6；經Hosmer & Lemeshow檢驗(χ2=5.216，P>0.05)，表明模型擬合優度較高，模型預測總正確率為76.7%。

表6 CIMT進程與中醫體質的Logsitic回歸分析

2.5 陽虛質、濕熱質與瘀血質是ACAS者斑塊進展相關的危險因素

表7顯示，將斑塊進展與否予以同樣賦值并行logistic回歸分析。因初訪有29例患者僅內膜增厚，未發現斑塊存在，末次隨訪有新發斑塊者也不納入統計觀察。從計算得出回歸方程：Logit(p)=ln(p/1-p)=-1.842+0.436×3+0.712×6+0.835×7；經Hosmer & Lemeshow檢驗(χ2=6.500，P=0.591>0.05)，表明模型擬合優度較高，模型預測總正確率為73.2%，可以看出陽虛質、濕熱質與瘀血質為無癥狀頸動脈粥樣硬化斑塊進展相關的危險因素。

表7 斑塊Crouse積分進展與中醫體質的Logsitic回歸分析

2.6 其他情況

隨訪5年，未見如急性心肌缺血、腦缺血等重大心腦血管事件。

3 討論

大健康時代背景下，中醫養生治未病對“健康中國”國策的落地有重要作用，中醫體質學則是實踐的方法學基石。CAS是全身動脈粥樣硬化情況的窗口，其自然病程進展對臨床決策有重要裨益，但相關研究不多。我們首次結合中醫體質理論，研究其與CAS病程進展的相關性，以期為治未病臨床實踐提供科學依據。

為避免藥物對自然病程的影響，我們選擇了低危且未用相關藥物，如調脂、抗炎、抗氧化、免疫調節等藥物干預的ACAS作為觀察對象；而偏頗體質如“陽虛質”“瘀血質”等人群廣泛存在，可以長時間內保持穩定，很多個體并無特殊明顯的不適，在未達到現代醫學病理和/或中醫病證診斷標準前并無中西藥物治療指征。所以本研究根據醫學倫理學要求，在嚴格入組后告知受試者健康生活方式，不做長期藥物干預，以最大限度地維持研究對象生命過程的自然穩態，盡可能減少人為影響，并定期隨訪確保回訪率。

與國外的研究結果類似[5]，低危的ACAS者在5年的隨訪中，無論是內膜中層厚度還是斑塊積分，只有1/3左右的患者病程出現進展。

從中醫體質分布來看，CAS患者陽虛質最多，與江蘇自然人群中陽虛質的構成比[13]類似，可能與江蘇地理氣候、人群遺傳背景以及入組年齡群有關。中醫學認為，AS主要是痰濁瘀血等病理產物積聚血脈所致[14]。中年以后，臟腑陽氣漸衰，陽虛質、氣虛質、陰虛質等體質偏頗可促使痰瘀內生漸積于血脈，痰濕質者更易如此；而氣郁質者因其氣機郁滯，氣血津失循其常，內生痰瘀濕熱等，所以在無人為干預的自然狀態下較易與其他體質兼夾。

通過多元回歸分析發現，陽虛質、痰濕質和濕熱質是CIMT進展的3個主要危險體質因素。因陽虛質者氣血津液運行相對遲緩，易生瘀生濕生痰，代謝相對滯緩[15]，各種病理產物不易速去，且今人膏粱攝入有余，水谷精微不及轉化輸布，過則生積，各種內生病理產物隨氣血運行積于血管脈壁，促進病程進展。而中年以后的痰濕和濕熱質2種體質更易因痰生瘀、濕熱而生痰，加上飲食厚膩辛熱，環境穢濁，江蘇氣候潮濕等內外因共同作用，使得內生之痰瘀熱相互膠結沉積于血脈管壁，加重病程進展。而陰虛質的特點是陰液不足燥熱內生，處于相對消耗狀態[16]，即使所生之痰或瘀也顯堅澀膠著，而無陽虛質或痰濕質、濕熱質所生病理產物之散漫黏氳，更易積為有形，所以陰虛質對于以“積”與“有形”為特征的頸動脈硬化進展的貢獻不是很明顯。

除了陽虛質和濕熱質共有外，瘀血質的顯現提示斑塊進展的體質危險因素與CIMT危險因素并不盡相同，且現代分子生物學也證明斑塊和CIMT的病程演變同中有異。陽虛和濕熱質對斑塊的促進作用概與前述類似。同時瘀血質以體內血行不暢或滯緩為特點，相對于其他體質更易生“瘀血”，瘀阻痰生、痰瘀膠結成形聚于血脈局部，形成斑塊，如此往復循環，則斑塊進展。

本次研究發現，頸動脈內膜中層厚度進展的危險體質因素是陽虛質、痰濕質和濕熱質，而斑塊進展的危險體質因素是陽虛質、痰濕質和瘀血質。此結果可以作為動脈粥樣硬化疾病的臨床防治篩查以及養生調攝的參考，且能體現中醫“未病先防，既病防變”的特色。

此外，本次研究地域相對局限，人數尚少，觀察周期不長，以及超聲Crouse積分的半定量性[17]等，后期需進一步行多中心、大規模、更精準的檢測和研究。