PCSK9抑制劑在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病治療中的應用

陳濤 孫晶琳 張健

摘要：低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）血漿水平升高是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要危險因素。他汀類藥物雖然能夠有效降低 LDL-C水平，但仍有部分患者無法達到降脂目標或者無法耐受。目前大量研究表明前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）與血漿LDL-C緊密相關，抑制PCSK9可以有效降低LDL-C水平及ASCVD發生率。本文主要對PCSK9機制以及PCSK9抑制劑治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的新研究進展作一綜述。

關鍵詞：蛋白轉化酶枯草溶菌素9;PCSK9抑制劑;LDL-C;動脈粥樣硬化性

Abstract：Elevated plasma levels of low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） are a major risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease （ASCVD）. Although statins can effectively reduce LDL-C levels， some patients are still unable to achieve lipid-lowering goals or are intolerable. A large number of studies have shown that the proprotein convertase subtilisin 9 （PCSK9） is closely related to plasma LDL-C， and inhibition of PCSK9 can effectively reduce the level of LDL-C and ASCVD. This article reviews the recent advances in PCSK9 mechanisms and PCSK9 inhibitors in the treatment of coronary atherosclerotic heart disease.

Key words：Protein converting enzyme subtilisin 9;PCSK9 inhibitor;LDL-C;Atherosclerosis

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是危害人類健康的重大疾病之一。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）被公認為心血管疾病（CVD）的主要風險因子，降低LDL-C 水平能有效減少冠心病的發生風險[1]。LDL-C血漿水平升高是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要危險因素。他汀類藥物雖然能夠有效降低 LDL-C水平，但仍有部分患者無法達到降脂目標或者無法耐受。近年來，以前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑為代表的新型降脂藥物受到越來越多的關注，取得了令人矚目的進展[2，3]。研究顯示，PCSK9抑制劑無論是與安慰劑相比，還是在他汀基礎上，在健康人群、家族性高膽固醇血癥、ASCVD的中高危人群，大部分PCKS9抑制劑取得良好的降低LDL-C效果[4，5]，同時還可改善HDL-C、Lp（a） 等其他血脂指標[6，7]，且安全性良好[8]，可進一步減少心血管事件[9]。本文對 PCSK9 抑制劑在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病應用研究進展進行綜述。

1 PCSK9 的結構及作用機制

人類PCSK9基因位于1號染色體的短臂上（1p32.3），是可溶性的內源性絲氨酸蛋白酶，主要在肝細胞內質網中合成，在腎臟、神經系統及腸道等部位也有表達[10，11]。PCSK9基因突變根據功能效應分為功能缺失型和功能獲得型突變，PCSK9基因突變和LDL-C水平密切相關。PCSK9基因功能獲得型突變的患者因血漿LDL-C水平升高，從而增加心血管疾病的發病風險;相反，PCSK9基因功能缺失型突變患者血漿LDL-C水平降低，從而降低心血管疾病的發病風險。

PCSK9在調節肝細胞表面的低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptors，LDLR）再循環中起關鍵作用[12]。PCSK9可與肝細胞表面的LDLR結合，形成PCSK-9/LDLR復合體后，通過內吞作用進入內涵體，此復合物將在溶酶體內被一同降解，阻止LDLR循環再利用，導致肝細胞表面 LDLR數量下降[13-15]，使可再循環的LDLR數量減少，從而使其對LDL-C分子的攝取和清除能力下降，最終表現為血漿LDL-C水平升高，膽固醇升高，進而引起冠心病的發生。

而在正常情況下，循環中LDL顆粒需要通過肝細胞表面的LDLR攝取進入肝細胞內被清除。LDLR結合形成復合物，以胞飲的形式進入細胞內后，LDLR與LDL顆粒解離，LDLR重返肝細胞表面參與攝取LDL顆粒的再次循環，LDL-C顆粒在溶酶體被降解。通過以上循環，肝細胞源源不斷的經LDLR從循環中攝取LDL顆粒進入肝細胞內代謝[16]，降低LDL-C水平。因此下調PCSK9的表達、抑制PCSK9的功能是降低LDL-C的有效途徑，從而預防動脈粥樣硬化性心臟病的發生發展。

2 PCSK9抑制劑的臨床研究

目前PCSK9抑制劑主要分為3類，分別為反義寡核苷酸或小干擾RNA、PCSK9蛋白催化部位的小分子肽類及單克隆抗體。目前前兩類藥物處于臨床前研究或Ⅰ期臨床階段。而單克隆抗體類藥物已有許多進入了臨床Ⅲ期研究，最具代表性的分別是阿利庫單抗（Alircoumab，Praluent）、依洛尤單抗（Evolocumab，Repath），已經被批準上市用于治療家族性高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化性心血管疾病。目前Evolocumab（商品名瑞百安）已獲得中國國家藥品食品監督管理局批準，用于治療成人及12歲以上青少年純合子高膽固醇血癥的治療。以下主要就PCSK9單克隆抗體的最新臨床研究進展進行分析。

2.1阿利庫單抗? 是一種全人源IgG1型單克隆抗體，于2015年獲得美國食品藥物管理局（FDA）及歐洲藥物管理局（EMA）批準，2016年獲得日本醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）批準上市該藥用于治療成人雜合子型家族性高膽甾醇血癥和臨床動脈粥樣硬化心血管疾病。阿利庫單抗是一種皮下注射用溶液，含75 mg或150 mg阿利庫單抗，推薦劑量為每次75 mg或150 mg，每2周1次。

Sabatine MS等[17]的研究旨在評估Alirocumab對LDL-C及心血管事件的影響，該試驗共納入2341例高心血管病風險患者，所有患者入選前均接受最大可耐受劑量的他汀或聯合其他降脂治療，但LDL-C水平仍高于1.8 mmol/L，治療24周后，Alirocumab組LDL-C水平降低了61%，而安慰劑組LDL-C水平上升了0.8%，且Alirocumab組的主要不良心血管事件（包括冠心病死亡、非致命性心肌梗死、致命或非致命性缺血性卒中或需要住院的不穩定型心絞痛）發生率顯著低于安慰劑組（1.7% vs 3.3%，HR=0.52，P=0.02）。

Schwartz GG等[18]的研究是一項國際多中心、隨機雙盲臨床Ⅲ期試驗，共納入18924例經強化他汀治療LDL-C仍高于1.8 mmol/L的急性冠脈綜合征（ACS）患者，在維持現有最佳治療的基礎上隨機分為Alirocumab干預組或安慰劑組。經過中位隨訪時間為2.8年的治療，其結果顯示Alirocumab較安慰劑顯著降低LDL-C水平，4個月時實際治療分析中Alirocumab組LDL-C降幅可達62.7%;Alirocumab組不僅心血管主要終點事件顯著降低15%，除冠心病死亡外，非致死性心肌梗死、不穩定型心絞痛和缺血性卒中的發生率均顯著降低，全因死亡率下降15%，且全因死亡風險降低15%，絕對風險降低0.6%。進一步分析顯示，對于隨機時基線LDL-C≥2.6 mmol/L的亞組進行分析發現，患者全因死亡風險獲益尤為顯著（相對風險降低29%，絕對風險降低1.7%）。Alirocumab與安慰劑比較，其MACE風險降低24%，全因死亡風險降低29%。與此同時，除了注射部位局部反應之外，沒有出現包括新發糖尿病、認知障礙、出血性卒中、白內障等在內的任何安全性問題。這不僅是PCSK9單抗首次證實對全因死亡的獲益，也填補了強化降LDL-C治療對全因死亡風險獲益證據上的空缺。

2.2依洛尤單抗? 一種全人源IgG2型單克隆抗體，于2015年7月17日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準，2015年8月28日獲得美國食品藥物管理局（FDA）批準，2016年1月22日獲得日本醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）批準上市，該藥批準的適應證為高膽固醇血癥和混合血脂異常。Repatha是一種皮下注射液，每支預填充的注射器含140 mg/ml Evolocumab。推薦劑量為140 mg/次，每2周1次（成人原發性疾病）或420 mg/次，每月1次（成人和12歲及以上兒童純合子型家族性膽固醇血癥）。

Nicholls SJ等[19]的研究納入197個中心的968例癥狀性冠狀動脈疾病患者，分為每月給予Evolocumab（皮下注射420 mg，每月1次）治療組（n=484）及安慰劑治療組（n=484），治療76周。最終846例患者完成影像隨訪。采用血管內超聲（IVUS）評估Evolocumab對冠狀動脈斑塊的影響。主要終點是治療78周后相對基線的斑塊體積百分比（PAV）變化，次要終點包括斑塊總體積（TAV）變化、斑塊逆轉的患者百分比。研究結果顯示：Evolocumab治療組平均LDL-C降低水平明顯高于安慰劑組（93.0 vs 36.6 mg/dl，P<0.001），Evolocumab組冠狀動脈斑塊體積減小0.95%，安慰劑組增加0.05%（P<0.001）。Evolocumab組TAV縮小5.8 mm3，安慰劑組縮小0.9 mm3，兩組差異具有統計學意義（P<0.01）。Evolocumab組患者斑塊逆轉比例明顯高于安慰劑組，PAV（64.3% vs 47.3%，P<0.001）， TAV（61.5% vs 48.9%，P<0.001）。此外，研究發現新發糖尿病、肌痛或神經認知不良反應也未增加。

Sabatine MS等[20]的研究是首個評價Evolocumab聯合他汀治療對高危心血管風險患者心血管終點事件影響的大規模隨機雙盲對照臨床研究，共納入27564例有明確動脈硬化證據的高危心血管疾病，基線LDL-C≥1.8 mmol/L（平均水平92 mg/dl）的患者，其中81.1%的患者有心肌梗死病史;19%有缺血性卒中史，13%存在癥狀性外周動脈疾病。隨機分為Evolocumab組（13784 例）和安慰劑組（13780例），主要終點為首次發生心血管死亡、心肌梗死、因不穩定性心絞痛住院、卒中或冠狀動脈血運重建;預設的關鍵二級終點為心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中。研究結果顯示，Evolocumab可使LDL-C從基線人群中位數92 mg/dl （2.4 mmol/L）降至30 mg/dl（0.78 mmol/L），下降59%，安慰劑組LDL-C水平基本無變化。研究結束時主要復合終點事件發生率分別為9.8%與11.3%（P<0.001），降幅15%。關鍵二級終點事件（心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）發生率分別為5.9%與7.4%（P<0.001），降幅20%。兩組受試者全因死亡率分別為3.2%與3.1%（P=0.54），心血管死亡率分別為1.8%與1.7%（P=0.62）。此外，數據還顯示，第1年后次要終點降低達到25%。與此同時，本研究也證實將LDL-C降至很低的水平（0.78 mmol/L）是安全的，證實了PCSK-9抑制劑在顯著降低膽固醇水平基礎上能夠有效減少主要臨床終點事件的發生率。

總之，PCSK9抑制劑為不能耐受他汀藥物治療和難治性高膽固醇血癥患者帶來了益處，其在顯著降低膽固醇水平基礎上能夠有效減少主要臨床心血管事件的發生風險。目前已發表的臨床試驗尚未見與PCSK9抑制劑相關的嚴重或威脅生命的不良反應報道。當然隨著藥物上市，其長期使用效果及其安全性問題仍需更多的研究及更大的臨床試驗去進一步檢驗。

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收稿日期：2019-5-10;修回日期：2019-5-20

編輯/肖婷婷