宮頸癌患者生殖道感染的研究進展

杞朝梅 林琳 張晗

摘要：宮頸癌是威脅女性身心健康的最常見惡性腫瘤之一。近年來，關于宮頸癌的相關危險因素一直是醫學領域研究的熱點方向，且宮頸癌與生殖道感染的相關性研究逐漸增多。目前研究表明生殖道感染可能是宮頸癌發生的潛在危險因素，同時陰道微生態失衡在生殖道感染中發揮重要作用。陰道微環境在外界和機體環境中保持一定的動態平衡，當這種平衡遭到破壞，各種生殖道感染就可能發生。生殖道感染與宮頸癌息息相關，本文就宮頸癌與常見的生殖道感染及生殖道感染的微生態狀況進行綜述。

關鍵詞：生殖道感染;宮頸癌;陰道微生態

Abstract：Cervical cancer is one of the most common malignant tumors that threaten women's physical and mental health. In recent years， the related risk factors for cervical cancer have been the hotspot of research in the medical field， and the correlation between cervical cancer and reproductive tract infection has gradually increased. Current research indicates that genital tract infections may be a potential risk factor for cervical cancer， and vaginal microecological imbalance plays an important role in genital tract infections. The vaginal microenvironment maintains a certain dynamic balance between the outside world and the body environment. When the balance was destroyed， various reproductive tract infections may occur. Reproductive tract infections are closely related to cervical cancer. This article reviews the micro-ecological status of cervical cancer and common reproductive tract infections and reproductive tract infections.

Key words：Genital tract infection;Cervical cancer;Vaginal microecology

宮頸癌（cervical cancer）發病率居全球第2位，僅次于乳腺癌[1]。21世紀初全世界新發宮頸癌病例大約有52.8萬， 其中發達國家約占16%， 欠發達國家卻占82%， 每年因宮頸癌死亡的人數大約有26.6萬，其中90%發生在非洲等發展中國家。在我國女性生殖系統惡性腫瘤中，宮頸癌的發病率最高，每年約有13萬新發病例，占世界總發病人數的28%[2]。目前關于宮頸癌的致癌機制尚未徹底闡述清楚，多數研究者認為宮頸癌的患病率與很多生殖道感染疾病相聯系，如細菌及病毒等，其中最重要的是生殖道人乳頭瘤病毒（HPV）感染。盡管宮頸癌的篩查及HPV疫苗的問世使宮頸癌的預防取得重大的成就，但因存在資源分配不均、經濟條件不同等一系列問題，宮頸癌仍是婦科棘手的疾病。宮頸癌是可以預防的疾病，生殖道感染（reproductive tract infection，RTI）是罹患宮頸癌的潛在風險，因此生殖道感染日趨受到重視。

1生殖道感染

女性生殖道主要受陰道微生物、機體局部解剖結構及免疫反應性的影響，當陰道微生態平衡打破，可造成局部微生態體系失衡，引起陰道局部正常定植的內源性微生物過度繁殖或者外源性微生物的入侵造成陰道菌群的紊亂，進而引起陰道炎。生殖道感染嚴重影響廣大女性的生殖健康。反復發作的生殖道感染會造成早產、宮死胎內、不孕不育、產科疾病等[3]，給患者帶來巨大困擾。研究表明[4]，生殖道菌群紊亂與宮頸癌或癌前病變發生相關，增加了婦科惡性腫瘤的發生風險。

2 RTI與宮頸癌

目前普遍認為HPV感染是導致宮頸癌最重要的病因。但是HPV大多為一過性的感染。女性的一生有90%的幾率會感染HPV，但只有10%的女性為持續性感染，僅1%的患者最終致宮頸癌。但宮頸癌的發病率卻沒有明顯的下降，說明HPV感染并不是宮頸癌發生的唯一因素。近來研究顯示宮頸病變的發生率隨RTI種類的增加而升高，尤其是兼有生殖道HPV感染[5]。但也有少數學者認為RTI或許未協同高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）感染使宮頸癌的發病率上升[6]，這可能與樣本量、地域、種族等有關，有待進一步大樣本前瞻性研究。

2.1 HPV感染? HPV是球型DNA病毒，根據致癌風險的大小，HPV可分為低危型和高危型兩大類。目前已明確持續性HR-HPV感染是宮頸癌癌前病變和宮頸癌的重要危險因素。研究表明宿主感染HPV后衣殼蛋白L1在宿主細胞中大量表達，L1具有T、B細胞免疫識別表位，并具有強抗原性，當HPV DNA與宿主的基因發生整合時，L1則不表達，則不能引起宿主發生免疫應答，最終導致宮頸癌[7]。關于HPV感染的原因尚不清楚，目前認為可能與細菌性陰道病（bacterial vaginosis，BV）、外陰陰道假絲酵母菌病（vulvovaginal candida，VVC）、需氧性陰道炎（aerobic vaginitis，AV）及乳酸桿菌減少有關[8]。

2.2細菌性陰道病? BV是由于陰道內正常菌群數量減少，而其他菌群數量過度增加致陰道微生態紊亂的一組癥候群。乳酸桿菌數量的急劇下降是BV發生和發展的基礎，且與陰道加德納菌增加密切相關。BV致癌機制有多種說法。有學者認為是與BV相關的厭氧菌釋放的一些胺類化合物可以形成亞硝胺這類致癌物質，且亞硝胺可以形成 DNA加和物，最終導致癌的發生[9]。也有學者認為BV可引起普雷沃菌屬和動彎桿菌屬過度繁殖，產生丁二酸而抑制白細胞的趨化作用。在長期的炎癥中，細胞因子和低氧刺激下，可使核因子KB（NF-KB）持續性異常激活而導致腫瘤的發生[10]。研究顯示[11]，BV是宮頸癌的潛在高危因素。

2.3外陰陰道假絲酵母菌病? 假絲酵母菌是女性生殖道感染的常見致病菌，VVC是當宿主免疫力降低時假絲酵母菌大量繁殖，致機體微環境失衡，同時假絲酵母菌粘附陰道上皮細胞，形成菌絲且分泌侵襲性酶導致生殖道的炎癥。隨著易感因素的增多，目前VVC感染已居陰道感染第2位，僅次于BV，且低年齡育齡婦女容易感染。目前有報道顯示，VVC與HR-HPV感染相關[12]，究其原因可能是VVC可分泌蛋白水解酶與激活補體旁路系統，產生補體與趨化因子，導致炎性反應的發生，進而抑制淋巴細胞及中性粒細胞的趨化與激活，并且VVC可引起陰道上皮細胞的損傷，使HR-HPV在炎性環境的狀態下大量黏附和復制，使其被清除的周期延長和清除的幾率降低[13]。雖然VVC與HR-HPV感染相關，但只有極少數研究小組發現VVC在宮頸病變組較正常組中檢出率增加[12]，大多數學者認為VVC與宮頸CIN病變及宮頸癌之間尚無相關性[14]。

2.4滴蟲性陰道炎（trichomonas vaginalis，TV）? 毛滴蟲是一種常見的陰道寄生原蟲，以性接觸為主要傳播途徑。陰道毛滴蟲可通過細胞黏附、吞噬、細胞毒性對細胞外基質的降解作用，損傷生殖道上皮，發生白細胞浸潤以及逃避宿主免疫反應，引起陰道炎。陰道毛滴蟲不僅能破壞陰道上皮細胞，且可溶解紅細胞、吞噬陰道內免疫細胞和原本黏附于陰道上皮的各種細菌[15]。因此，易使局部免疫功能下降，進而可能使陰道菌群的改變。大多數研究者認為TV與宮頸癌密切相關。研究發現發現感染滴蟲的人群患宮頸癌的風險增加約2倍左右[16]，但極少數學者認為TV不是宮頸癌的危險因素[17]。

2.5需氧性陰道炎? AV是由鏈球菌、葡萄球菌等革蘭染色陽性的需氧型細菌感染所致的陰道炎癥。目前對于AV與宮頸病變的相關研究較少。AV與HPV感染有無關聯眾說紛紜，但都認為AV會增加宮頸組織學異常的風險[12，18]，分析原因可能是AV會引起宿主陰道的炎癥而產生IL-8，IL-1β等細胞因子，然而這些因子在CIN病變中表達增高[19]。同時也發現對于AV治療可降低宮頸病變的發病率[20]。目前關于 AV與HPV及CIN的關系，研究數量較少，因此AV與HPV、宮頸病變及宮頸癌有無相關性尚需進行大樣本的研究。

3生殖道感染與陰道微生態

陰道微生態平衡是女性生殖系統健康的重要指標，正常生理情況下，女性生殖道優勢菌為乳酸桿菌，有著較好的抗感染與腫瘤的功效[21]。當陰道微生態系統被破壞，乳酸桿菌急劇減少，pH升高，抵抗病原菌的能力下降，導致各種陰道炎發生[22]。并且各類陰道感染的炎癥都伴隨著不同嚴重程度的陰道微環境改變[23，24]，表明陰道微生態失衡與生殖道感染緊密相連。陰道微生態失衡不僅與生殖道感染相關，2018年國際婦產科雜志上報道陰道微生態環境可能影響HPV的清除及HPV感染相關的惡性腫瘤，表明陰道微生態與宮頸癌也有潛在相關性[25]。重視生殖道感染的陰道微生態，在一定程度上可預防宮頸癌的發生。

3.1 HPV感染? 生殖道感染HPV后會發生陰道黏膜環境的破壞，進一步引起陰道微生態菌群的失調，HPV感染后機體的陰道微生物更加多樣性，常見菌為加氏乳桿菌和陰道加德納菌[26]，潘穎等[27]研究也得出類似的結果。陰道菌群失調可增加 HPV的表達，最終引起宮頸細胞學的變化[28]。HR-HPV感染后菌群密集度、菌群多樣性比率顯著降低，而過氧化氫、白細胞酯酶和唾液酸苷酶的陽性率均顯著升高[29]。

3.2細菌性陰道病? BV是陰道微環境失調引起的微生物大量繁殖的綜合征，表現為各種乳酸桿菌數量（如嗜酸乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌及彎曲乳酸桿菌等）比正常女性減少甚至消失[30]，加德納菌、普雷沃菌屬、消化鏈球菌、卟啉單胞菌、動彎桿菌及人型支原體等菌屬大量繁殖[31]。研究報道BV的陰道微生態表現為[32]：①主要菌群多為短棒狀桿菌;②pH值常>4.5;③過氧化氫陽性;④唾液酸苷酶陽性;⑤白細胞常<10個/HP。

3.3外陰陰道假絲酵母菌病? VVC是宿主與陰道微環境聯合作用的結局，最常見的致病菌是白假絲酵母菌。VVC的陰道微生態表現如下[33]：①乳酸桿菌顯著降低;②pH值于4.0～4.7波動，常<4.5;③產生H2O2能力顯著降低;③陰道分泌物清潔度為Ⅰ～Ⅱ度。復發性VVC患者陰道菌群豐富度顯著降低，以惰性乳桿菌為優勢菌屬，而卷曲乳桿菌含量明顯減少[34]。

3.4滴蟲性陰道炎? 陰道內滴蟲數量增多是TV的主要原因，當乳酸桿菌減少，其分解陰道上皮細胞內存在的糖原產生的氧化氫不足以維持陰道內正常的 pH 值，從而使陰道毛滴蟲增殖。TV患者的陰道內菌群改變，乳桿菌數量顯著降低，以其他菌為優勢菌，但對于是哪種菌群嚴重滋生依然知之甚少。有研究發現TV患者菌群多樣性增加，乳酸桿菌減少、革蘭陽性球菌、革蘭陰性小桿菌、普雷沃屬、纖毛菌及斯尼思菌明顯增高[35，36]。TV的微生態表現為[32]：①乳桿菌可表現為正常、減少或消失;②pH值常<4.5;③鏡檢可見粗大假菌絲和（或）芽生孢子;④優勢菌多為革蘭陽性大桿菌或可能缺乏;⑤白細胞常<10個/HP。

3.5需氧性陰道炎? AV會引起陰道微環境的改變，使陰道內表現出明顯的黏膜炎癥反應。患者陰道內有大量的白細胞，表現為膿性的黃色或黃綠色陰道分泌物。健康女性機體和菌群、陰道菌群之間均保持相對平衡，一旦平衡被破壞，AV的發病率將增加。AV 陰道微生態表現為[37]：①乳酸桿菌減少或消失;②pH值>4.5;③革蘭陽性球菌或腸桿菌科細菌增多;④白細胞升高，嚴重時可見其含中毒顆粒;⑤基底旁上皮細胞增生。

4總結及展望

盡管生殖道感染如何引起宮頸癌的發病機制尚不確切，但有眾多研究發現彼此之間密切相關。同時陰道微生態與宮頸癌之間也存在潛在相關性。宮頸癌與陰道微生態關系的研究尚處于初步階段，有待更多的研究去證實兩者之間的關聯。因此，明確生殖道感染及陰道微生態與宮頸癌的相互關系，可能會為加快HPV感染清除及降低宮頸癌的發病率提供一個新方向。不斷探索宮頸癌的發生機制，尤其是生殖道感染及陰道微生態如何導致宮頸癌發生是醫學研究亟待解決問題。

參考文獻：

[1]Roy M，Mukhrejee A，Sarkar R，et al.In search of natural remediation for cervical cancer[J].Anticancer Agents Med Chem，2015，15（1）：57-65.

[2]王穎.宮頸癌發病相關因素的研究分析[J].實用預防醫學，2014，21（3）：345-347.

[3]Shen J，Song N，Williams CJ，et al.Effects of low dose estrogen therapy on the vaginal micromes of women with atrophic vaginitis[J].Sci Rep，2016，6（1）：24380.

[4]Mitra A，MacIntyre DA，Marchesi JR，et al.The vaginal microbiota，human papillomavirus infection and where are we going next[J].Microbiome，2016，4（1）：58.

[5]徐又先，陳廣莉，明芳，等.宮頸病變與生殖道感染關系[J].中國公共衛生，2012，28（3）：367-368.

[6]候友翔，潘靜，古麗娜·庫爾班.宮頸癌合并生殖道感染的主要致病菌與耐藥性[J].中南大學學報（醫學版），2016，41（7）：721-728.

[7]Griesser H.Correlation of immunochemical detection of HPV L1 capsid protein in pap smears with regression of high-risk HPV positive mild/moderate dysplasia[J].Anal Quant Cytol Histol，2004，26（5）：241-245.

[8]王爽，袁學華，柯盈月，等.陰道微生態異常與高危型人乳頭瘤病毒感染及宮頸病變的關系[J].中國微生態學雜志，2018，30（8）：959-963.

[9]Pavi N.Is there a local production of nitrosamines by the vaginal microflora in anaerobic vaginosis/trichomoniasis[J].Med Hypotheses，1984，15（4）：433-436.

[10]Mao C，Hughes JP，Kiviat N.Clinical findings among young women with genital human papillomavirus infection[J].Am J Obstet Gynecol，2003，188（3）：677-684.

[11]陳丹，金卓杏，張曉蘭，等.宮頸癌與女性生殖道感染的相關性研究[J].中華醫院感染學雜志，2017，27（6）：1374-1376，1383.

[12]夏玉潔，王辰，王穎梅，等.陰道微生態異常與高危型人乳頭瘤病毒感染的相關性研究[J].中國婦產科臨床雜志，2017，18（2）：131-133.

[13]Engberts MK，Vermeulen CF，Verbruggen BS.Candida and squamous（pre）neoplasia of immigrants and Dutch women as established in population-based cervical screening[J].Int J Gynecol Cancer，2006，16（4）：1596-1600.

[14]Ghosh I，Muwonge R，Mittal S，et al.Association between high risk human papillomavirus infection and co-infection with Candidaspp and Trichomonas vaginalis in women with cervical premalig-nant and malignant lesions[J].J Clin Virol，2017（87）：43-48.

[15]Franceschi S，Rajkumar T，Vaccarella S，et al.Human papilloma-virus and risk factors for cervical cancer in Chennai，India：a case-control study[J].Int J Cancer，2008，107（1）：127-131.

[16]王丹陽.中國女性子宮頸癌發病相關危險因素的meta分析[D].吉林大學，2017.

[17]Wohlmeister D，Vianna DR，Helfer VE，et al.Association of human papillomavirus and Chlamydia trachomatis with intraepi-thelial alterations in cervix samples[J].Mem Inst Oswaldo Cruz，2016，111（2）：106-113.

[18]Vieira-Baptista P，Lima-Silvan J，Pinto C，et al.Bacterial vaginosis，aerobic? ? vaginitis，vaginal inflammmation and major Pap smear abnomalities[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2016，35（4）：657-664.

[19]Iwata T，Fujii T，Morii K，et al.Cytokine profile in cervical mucosa of Japanese patients with cervical intraepithelial neoplasia[J].Int J Clin Oncol，2015，20（1）：126-133.

[20]Jahic M，Mulavdic M，Hadzimehmedovic A，et al.Association between aerobic vaginitis，bacterial vaginosis and squamous intraepithelial lesion of low grade[J].Medical Archives，2013，67（2）：94-96.

[21]Betenia N，Costello S，Eisen EA.Risk of cervical cancer among female autoworkers exposed to metalworking fluids[J].Scand J Work Enoviron Health，2012，38（1）：78-83.

[22]Boon ME，Claasen HVV，Kok LP.Urbanization and baseline prevalence of genital infections including Candida，Trichomonas and human papillomavirus and of a disturbed vaginal ecology as established in the Dutch Cervical Screening Program[J].American Journal of Obstetrics and Gynecology，2002，187（2）：365-369.

[23]沈林，張燕.生化快速測定技術診斷需氧菌性陰道炎的臨床價值[J].中國婦幼保健，2013，28（26）：4383-4384.

[24]李桂軍，周建娟，蔡文偉，等.嗜酸乳桿菌與大腸埃希菌及無乳鏈球菌和金黃色葡萄球菌交互作用[J].中華醫院感染學雜志，2013，23（17）：4087-4089.

[25]Champer M，Wong AM，Champer J，et al.The role of the vaginal microbiome in gynaecological cancer[J].BJOG，2018，125（3）：309-315.

[26]Gao W，Weng J，Gao Y，et al.Comparison of the vaginal microbiota diversity of women with and without human papillomavirus infection：a cross-sectional study[J].BMC Infect Dis，2013，13（6）：271

[27]潘穎，盛華芳，康玲，等.高危型人乳頭狀瘤病毒感染與陰道菌群的相關性研究[J].第三軍醫大學學報，2016，38（13）：1559-1564.

[28]陳海秀.高危型人乳頭瘤病毒感染與陰道微生態的相關性[J].臨床與病理雜志，2019（4）：759-763.

[29]楊莉.宮頸人乳頭瘤病毒感染的陰道微生態特點分析[J].哈爾濱醫藥，2017，37（6）：559-560.

[30]劉佳明，孫晶，袁杰利，等.細菌性陰道病患者與健康婦女陰道乳桿菌生態學特征的比較[J].現代婦產科進展，2006，15（1）：18-20.

[31]林農，張維嘉.女性陰道微生態環境與生殖道感染[J].國際生殖健康/計劃生育雜志，2010，29（5）：377-380.

[32]肖冰冰，劉朝暉.陰道微生態評價在陰道炎中的應用[J].中國婦產科臨床雜志，2016，17（6）：483-485.

[33]施靜芳，劉建華.健康婦女和外陰陰道假絲酵母菌病患者陰道乳桿菌對陰道假絲酵母菌抑制作用的實驗研究[J].生殖與避孕，2012，32（8）：527-532.

[34]馬嘯，蔡慧華，何彥，等.復發性外陰陰道假絲酵母菌病患者陰道微生物的物種組成及其動態變化[J].南方醫科大學學報，2017，37（2）：192-198.

[35]朱麗紅，張寧，江滟，等.Real-Time PCR分析滴蟲性陰道炎患者微生物組成的變化[J].中國微生態學雜志，2017，29（2）：207-210.

[36]郭雙雙.16S rDNA高通量測序分析滴蟲性陰道炎患者陰道菌群多樣性[D].青島大學，2017.

[37]Fan A，Yue Y，Geng N，et al.Aerobic vaginitis and mixed infections：comparison of clinical and laboratory findings[J].Arch Gynecol Obstet，2013，287（2）：329-335.

收稿日期：2019-6-4;修回日期：2019-6-16

編輯/肖婷婷