Peyronie病的臨床診治研究

丁黎

摘要：Peyronie病（PD）確切病因尚不明確，目前被認為是一些易感人群因為陰莖白膜的損傷（重復的小血管損傷或創(chuàng)傷）導致其創(chuàng)傷修復障礙，并最終形成纖維斑塊，導致陰莖畸形、疼痛、插入困難及勃起功能障礙等。PD不僅是患者身體上的一種畸形，更是對其心理上的一種毀滅性打擊。由于目前對PD病理生理的不完全理解及對該病的一些誤解導致其治療進展受限，使PD成為一種具有挑戰(zhàn)性的疾病。根據(jù)目前的一些相關(guān)研究，絕大多數(shù)口服藥物因療效不確切而不被推薦常規(guī)使用，一些局部藥物治療及外力治療等療效尚存爭議，而作為矯正陰莖畸形金標準的手術(shù)治療則有導致陰莖縮短、術(shù)后ED的風險等，如何選擇一種合適的治療方案成為了困擾患者及泌尿外科醫(yī)生的難題。本文整理美國泌尿?qū)W協(xié)會（AUA）和歐洲泌尿?qū)W協(xié)會（EAU）治療PD的最新指南以及國內(nèi)外治療PD的相關(guān)研究，主要對PD的相關(guān)危險因素、流行病學及臨床診治進行綜述，旨在為臨床治療PD提供參考。

關(guān)鍵詞：Peyronie病;陰莖畸形;流行病學;陰莖白膜

Abstract：The exact cause of Peyronie's disease （PD） is unclear and is currently considered to be a susceptible population due to penile tunica albuginea （repetitive small vessel injury or trauma） resulting in a wound repair disorder that eventually leads to fibrous plaque， leading to penile malformations， pain， difficulty in insertion， and erectile dysfunction. PD is not only a deformity on the patient's body， but also a psychologically devastating blow. Due to the current incomplete understanding of the pathophysiology of PD and some misunderstanding of the disease， its treatment progress is limited， making PD a challenging disease. According to some current related research， the vast majority of oral drugs are not recommended for routine use because of inaccurate efficacy. Some local drug treatments and external treatments are still controversial， and surgical treatment as a standard for correcting penile malformation leads to penis. Shortening， the risk of postoperative ED， etc. How to choose a suitable treatment plan becomes a problem that plagues patients and urologists. This article reorganizes the latest guidelines for the treatment of PD by the American Association of Urology （AUA） and the European Association of Urology （EAU）， as well as related studies on PD treatment at home and abroad， focusing on the related risk factors， epidemiology and clinical diagnosis and treatment of PD. Provide a reference for clinical treatment of PD.

Key words：Peyronie disease;Penile malformation;Epidemiology;Penis white film

Peyronie病（PD）是1743年由Francois Gigot de la Peyronie首次提出，因此該病以其命名。PD目前被認為是由于易感人群陰莖白膜損傷（重復的小血管損傷或創(chuàng)傷）后的創(chuàng)傷修復障礙，導致Ⅰ型到Ⅲ型膠原、纖維蛋白和紊亂的彈性纖維過度堆積而形成的纖維斑塊[1，2]，因此陰莖白膜創(chuàng)傷被認為是該病發(fā)生的必要條件[3，4]。另外氧自由基、氧化應(yīng)激、NO、肌成纖維細胞、TGF-β1和纖維化基因表達均在PD的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[5]。一旦發(fā)生修復異常就不會進行正常的重塑，因此斑塊和畸形會一直存在，目前對其病理生理機制尚未完全明確，沒有可靠的治療方法來逆轉(zhuǎn)斑塊形成的過程，使得PD成為一種具有挑戰(zhàn)性的疾病。本研究主要綜述PD的相關(guān)危險因素、流行病學及治療進展，旨在為臨床治療PD提供參考。

1流行病學

PD發(fā)病率因篩查人群不同而有很大差異，目前報道發(fā)病率在0.4%～9%，勃起功能障礙（ED）和糖尿病患者發(fā)病率遠高于一般人群[6]。另外北歐血統(tǒng)的白人男性發(fā)病率較其他人種發(fā)病率更高。值得注意的是，由于目前對于PD的診斷率并不高，因此PD的實際發(fā)生率可能高于該數(shù)據(jù)[7，8]。PD不僅會出現(xiàn)在老年人身上，也可能發(fā)生在青年人身上。發(fā)病年齡從30～49歲，患病率呈線性增長，50歲時患病率達到高峰，呈指數(shù)增長[8]。

2危險因素

糖尿病、高血壓、性腺機能減退、根治性前列腺切除術(shù)、血脂異常、缺血性心臟病、ED、吸煙以及過度攝入酒精等可能是導致PD的相關(guān)危險因素。尚未明確PD是否為遺傳性疾病，但有報道該病與Dupuytren攣縮及特異的HLA亞型有關(guān)[9， 10]。雖然創(chuàng)傷在PD發(fā)生中起著關(guān)鍵作用，但無法解釋僅僅部分男性會出現(xiàn)畸形。更有可能的情況是，上述刺激給激活“基因易感人群”的異常創(chuàng)傷修復過程提供了機會，從而導致PD的發(fā)生[5]。

3臨床表現(xiàn)

PD病進展可分為兩個階段[11]，第一階段是活躍（急性）期，此階段可能伴有陰莖疲軟狀態(tài)和勃起疼痛，典型的陰莖彎曲也開始出現(xiàn)，部分患者可在白膜觸及硬結(jié)或斑塊。第二階段是穩(wěn)定（慢性）期，其特征是陰莖彎曲程度不再進展，大部分疼痛都會消失。隨著時間的推移，預計30%～50%的患者陰莖彎曲會惡化，47%～67%的患者會趨于穩(wěn)定，而只有3%～13%的患者主訴有自發(fā)性改善[12，13]，完全自發(fā)愈合的PD非常罕見。35%～45%的PD患者在疾病的早期出現(xiàn)疼痛，90%通常發(fā)生在發(fā)病12個月內(nèi)，隨著時間推移疼痛逐漸消失[6]。值得注意的是，由于PD患者可能因為ED、性交疼痛及陰莖彎曲畸形而導致心理上的創(chuàng)傷。另外，患者伴侶可能因為患者性交痛及ED等而產(chǎn)生無助感、失落感等負面情緒[14]。研究發(fā)現(xiàn)，48%的PD患者表現(xiàn)為中度至重度抑郁，且隨PD周期的延長而加重[15]。

4病情評估

PD患者的病情評估可以對治療方案及預后提供一定的指導作用。問診應(yīng)著重于疼痛、畸形、可觸及的斑塊及勃起功能狀況，另外還應(yīng)了解有無導致ED相關(guān)的危險因素，包括高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史等。另外還應(yīng)當重點關(guān)注癥狀的持續(xù)時間，并結(jié)合勃起時疼痛及陰莖彎曲程度的改變情況，以此來判斷疾病是否仍處在活動期，這將影響對治療或手術(shù)時機的判斷。勃起功能障礙在PD患者中很常見（>50%），需明確ED是在PD發(fā)病前還是發(fā)病后發(fā)生，可通過IIEF量表來評估勃起功能，還應(yīng)詢問使用藥物治療后勃起狀態(tài)是否令人滿意，這有助于指導患者是否需要接受陰莖假體手術(shù)。目前PD問卷已被用于臨床實踐，監(jiān)測PD相關(guān)心理癥狀的嚴重程度、進展和治療效果[16，17]。

體格檢查不僅應(yīng)該關(guān)注泌尿生殖系統(tǒng)，還應(yīng)該檢查患者手足，明確有無Dupuytren's攣縮遺傳性疾病。檢查陰莖時注意是否可觸及結(jié)節(jié)或斑塊。目前尚無證據(jù)表明斑塊大小與彎曲程度有關(guān)[18]，可通過抓住龜頭使陰莖與身體成90°的拉伸狀態(tài)來測量伸展后陰莖的長度。為了客觀評價陰莖勃起后的彎曲程度，可以通過自我誘導后手機拍攝陰莖勃起情況、使用真空輔助勃起設(shè)備或海綿體內(nèi)注射血管活性物質(zhì)來實現(xiàn)勃起后的描繪和測量[19]。

超聲不能準確的測量出纖維斑塊的大小，不推薦在臨床中使用。雙功能超聲可以用來評估血管參數(shù)，計算機斷層掃描和磁共振成像對PD的評估價值不大，但進一步的臨床研究以確定這些檢查是否能提供預后信息正在開展，目前尚無結(jié)論[20， 21]。

5治療方案

5.1 PD的非手術(shù)治療? 目前PD的非手術(shù)治療方式較多，主要目標人群是早期患者。對于可以順利完成性交并且沒有疼痛不適感的患者，只需要提供心理輔導，因為PD并不會進展為癌癥而危及生命。目前關(guān)于PD非手術(shù)治療的研究結(jié)果往往相互矛盾，不能明確療效，難以常規(guī)推薦用于臨床。2015年美國泌尿?qū)W協(xié)會（AUA）指南僅推薦干擾素α-2b、溶組織梭狀芽胞桿菌（CCH）作為保守治療方法[5，22]。對氨基苯甲酸鉀、維生素E、秋水仙堿、己酮可可堿和乙酰左旋肉堿等口服藥物，以及病灶內(nèi)注射維拉帕米、體外沖擊波療法（ESWT）、透明質(zhì)酸、電化學灌注等在很多文獻中都有提及，但尚無令人信服的證據(jù)證明其有效性，因此不推薦用于PD的常規(guī)保守治療[23，24]。

干擾素α-2b具有抑制成纖維細胞增殖、細胞外基質(zhì)合成以及膠原合成的作用，并已經(jīng)由體外實驗證實能促進PD患者斑塊的愈合。Sokhal AK[25]等研究中，注射干擾素α-2b（5×106單位，溶于10 ml生理鹽水，每周2次，共12周）與安慰劑組相比，干擾素α-2b治療組患者的陰莖彎曲度、硬結(jié)體積和密度以及疼痛的改善明顯高于安慰劑組。但其有一定的副作用，包括肌肉萎縮、關(guān)節(jié)痛、鼻竇炎、發(fā)熱和流感樣癥狀，可在注射干擾素之前用非甾體抗炎藥物進行預防。

CCH是一種經(jīng)層析純化的選擇性攻擊膠原的細菌酶，膠原是PD斑塊的主要成分。CCH是美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療PD的第一種藥物，可用于治療成年男性、彎曲度>30°的PD患者。Ziegelmann MJ等[26]和Hellstrom WJG等[27]的研究結(jié)果顯示，接受CCH治療的患者中，60.8%的患者全部癥狀均得到改善，包括患者的心理障礙亦得以改善。Abdel Raheem A等[28]認為注射CCH期間予以陰莖牽拉或真空勃起裝置的組合來機械牽拉陰莖較單一注射CCH療效更好。研究顯示，CCH的療效可能和陰莖彎曲方向、硬結(jié)大小、鈣化發(fā)生率及疾病持續(xù)時間有關(guān)[2]。Carson CC等[29]研究指出，PD臨床試驗中報告最多的不良事件是陰莖血腫（50.2%）、陰莖疼痛（33.5%）、陰莖腫脹（28.9%）和注射部位疼痛（24.1%）。

陰莖牽引可減少α-平滑肌肌動蛋白，增加參與膠原蛋白降解的基質(zhì)金屬蛋白酶。有研究[30]結(jié)果顯示陰莖牽引療法可增加陰莖長度，減少彎曲度，并增加周長，勃起功能和勃起硬度也有明顯改善。但該法療效取決于患者的依從性[31]。報道顯示[32]，每天牽引2～8 h，持續(xù)12周，可獲得滿意的治療效果，但部分患者可能有龜頭冠狀溝紅斑或不適。

5.2手術(shù)治療? 目前，外科手術(shù)仍是治療PD的金標準[33，34]。手術(shù)的目的是矯正彎曲畸形并實現(xiàn)令人滿意的性交。需要說明的是，陰莖矯直手術(shù)并不能改善患者ED，因此術(shù)前無法達到滿意勃起硬度的患者（包括口服相關(guān)藥物后）應(yīng)建議放置陰莖假體。手術(shù)適用于疾病穩(wěn)定期>3個月的患者，也有研究建議將手術(shù)指征定義至疾病穩(wěn)定期在6～12個月、由于畸形或者硬度不足，無法擁有滿意的性生活及保守治療失敗的患者[11， 33]。

術(shù)前知情同意至關(guān)重要，外科醫(yī)生需要詳盡、全面的將病情及預后告知患者，手術(shù)目標是使陰莖殘余畸形<20°[1]，術(shù)后可能存在陰莖矯正不完全、彎曲復發(fā)、陰莖長度縮短、陰莖的性刺激減弱和勃起功能障礙等，使患者充分了解手術(shù)的潛在局限性，降低手術(shù)期望值，從而提高術(shù)后滿意度[35]。治療PD的手術(shù)方式包括白膜折疊術(shù)、斑塊切開或切除與移植術(shù)及陰莖假體植入術(shù)。

5.2.1白膜折疊術(shù)? 由1965年Nesbit首次提出，手術(shù)方法是在斑塊的對側(cè)，陰莖彎曲的凸面剪除一小塊橢圓形白膜，再將缺損處的白膜縫合，縮短白膜矯正陰莖勃起畸形。白膜折疊術(shù)近期和遠期總體效果都很好。手術(shù)適用于陰莖彎曲度<60°，沒有特殊畸形和預期損失長度少于勃起總長度20%的患者[33]。可以通過術(shù)前陰莖勃起測量陰莖的長側(cè)和短側(cè)之間的長度差異來確定陰莖長度的預期損失。另外，在自白膜折疊術(shù)原理基礎(chǔ)上出現(xiàn)了多種改良手術(shù)，其中包括折疊操作、“16點”技術(shù)等常見術(shù)式[33]，這些方法的優(yōu)點包括彎曲復發(fā)及陰莖感覺減退少見、手術(shù)簡單安全、術(shù)后ED發(fā)生風險小、矯直效果好等[36]。但是所有的折疊術(shù)式都會導致陰莖長度減少[35]。

5.2.2斑塊切開或切除與移植術(shù)? 該術(shù)主要包括斑塊切開和移植術(shù)（PIG）或斑塊切除和移植術(shù)（PEG）。適用于病情復雜的PD患者，如：陰莖彎曲度>60°、陰莖長度不足、有特殊畸形和有廣泛的斑塊鈣化[37，38]。PIG原理為切開短縮（凹）側(cè)，以增加這一側(cè)的長度，再由移植物覆蓋缺損。然而，PEG因斑塊清除可能導致靜脈瘺，這可能與術(shù)后ED的高發(fā)生率有關(guān)[35，39]。有報道稱對于復雜的PD患者，使用PEG和補充白膜折疊術(shù)（TAP）可取得很好的手術(shù)效果，不會增加陰莖縮短、彎曲復發(fā)、陰莖感覺減退或勃起功能障礙的風險[37]。但有研究報道，該方法因移植物攣縮和時間過久后失效造成的再手術(shù)率高達17%[40]。陰莖脫套-包皮環(huán)切術(shù)（作為預防術(shù)后包莖的一種手段）被認為是標準的手術(shù)方法。然而，最近的數(shù)據(jù)表明，在患者術(shù)前包皮正常的情況下，包皮環(huán)切并非必要[41]。另外術(shù)后每天8～12 h的陰莖治療仍被推薦作為預防PD患者術(shù)后陰莖縮短的安全有效的方法[42]。

對于移植物的選擇，應(yīng)考慮接近正常白膜的強度和彈性，具有最小的復發(fā)率和組織炎癥反應(yīng)，容易獲得、不太厚、柔韌、易于測量和縫合、抗感染等，并且應(yīng)該有維持勃起的能力[35]。目前對于理想的移植材料仍未有定論。已知的移植材料中，自體真皮、陰道膜、硬膜、筋膜、隱靜脈、白膜、豬小腸粘膜下層、心包、TachoSil及人工合成材料的應(yīng)用效果較好[43]。但由于有些移植材料需要擴大手術(shù)范圍來獲取，同時會造成第二個手術(shù)部位，其在愈合過程中可能發(fā)生瘢痕和淋巴漏等潛在并發(fā)癥，有些方法已經(jīng)不再作為首選。目前使用的兩種最常見的移植物是處理過的人和牛的心包以及豬小腸粘膜下層（ SIS ）[44]。最近有研究報道，頰黏膜移植（BGM）因術(shù)后勃起功能恢復好且對攣縮具有預防作用，被認為是一種更為合理的選擇[45， 46]。也有研究考慮使用組織工程移植材料，因為其具有細胞材料接種移植物的優(yōu)點，可以增加移植物獲取的同時減少局部組織缺損和術(shù)后勃起功障礙的發(fā)生，但目前尚無法在臨床應(yīng)用。

5.2.3陰莖假體植入術(shù)? 對于患有PD同時對PDE 5抑制劑不敏感的難治性ED患者，推薦選擇陰莖假體放置。術(shù)前應(yīng)充分了解機械故障、感染、陰莖縮短、陰莖感覺和陰莖結(jié)構(gòu)變化等風險[47]。有報道稱假體植入可能會減輕患者的抑郁癥狀，但由于實驗設(shè)計中的一些欠缺，如缺乏隨機雙盲等，因此有必要進一步驗證該結(jié)論的可靠性[48]。Chung E等[49]研究報道，膨脹式陰莖假體可能是目前療效最好的。對于術(shù)后仍有<30°的彎曲，大多數(shù)患者后期可因假體的擴張作用而完全矯正，但仍有少數(shù)患者可能需要白膜折疊術(shù) /折疊手術(shù)或斑塊切除/移植手術(shù)的補充治療[31， 50]。另有文獻報道假體手術(shù)中對假體進行塑形的患者術(shù)后存在尿道穿孔的風險，發(fā)生率約3%[51]。假體植入術(shù)后陰莖縮短是常見癥狀之一，有研究認為使用ST技術(shù)治療與ED相關(guān)的終末期PD與陰莖嚴重縮短是一種有效的選擇，但此種手術(shù)目前僅能由經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生完成[52， 53]。

6總結(jié)

目前，PD發(fā)病率要比報道數(shù)據(jù)高，由于確切病因及病理生理機制尚不明確，導致疾病治療進展受限。PD患者不僅要忍受身體上的痛苦，更要承受心理上的折磨，臨床醫(yī)師應(yīng)及時為患者提供心理咨詢及心理輔導。外科醫(yī)生需要詳盡、全面的將病情及預后告知患者，使患者認識到疾病治療方面的潛在局限性。保守治療主要針對疾病早期患者，最終的手術(shù)治療仍是矯正畸形的金標準。對于目前報道口服藥物及部分局部治療療效不確定、臨床試驗結(jié)果自相矛盾的研究，有必要進一步改進實驗設(shè)計，從而獲得更有說服力的證據(jù)。手術(shù)的目的是矯正畸形和改善ED，從而使患者可以進行有效性活動。為了進一步探究PD患者傷口異常愈合機制，必須加強對基礎(chǔ)研究的重視，開發(fā)更多的體內(nèi)外生理模型，進一步了解PD的病理生理機制。最近研究報道干細胞治療PD是有效的，盡管目前缺乏足夠的樣本及長期隨訪結(jié)果，但這可能給PD患者的治療提供美好的前景。

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收稿日期：2019-5-5;修回日期：2019-5-12

編輯/成森