PDGF與子癇前期相關性的研究進展

尤鑫 崔洪艷

摘要：子癇前期是妊娠期特有的疾病，是一種多系統疾病，其特征在于高血壓伴隨母體或胎兒一種或多種其他器官系統損害。血小板源性生長因子（PDGF）是一種促有絲分裂劑，涉及細胞的遷徙、增殖、新血管形成及動脈粥樣硬化病變的發生、發展。PDGF適度分泌釋放對是否發生病理性妊娠極其關鍵，過度分泌可導致子癇前期胎盤血管病變。現將近年來與子癇前期有關的PDGF的研究進行總結。

關鍵詞：子癇前期;血小板源性生長因子;動脈粥樣硬化病變;不良妊娠結局

Abstract：Preeclampsia is a disease specific to pregnancy and is a multi-system disease characterized by hypertension accompanied by damage to one or more other organ systems of the mother or fetus. Platelet-derived growth factor （PDGF） is a mitogenic agent involved in cell migration， proliferation， neovascularization， and the development and progression of atherosclerotic lesions. Moderate secretion of PDGF is critical for the presence or absence of pathological pregnancy， and excessive secretion can lead to pre-eclamptic placental vasculopathy. The recent studies on PDGF related to preeclampsia are summarized.

Key words：Preeclampsia;Platelet-derived growth factor;Atherosclerotic lesions;Adverse pregnancy outcomes

子癇前期（preeclampsia）是一種以妊娠20周后出現高血壓、蛋白尿和內皮功能障礙為特征的特有疾病，是圍產期母嬰死亡的主要原因，可能增加母兒以后發生代謝和心血管疾病的風險，嚴重者可引起多臟器功能衰竭。早發型子癇前期主要通過影響胎盤造成母體和胎兒的改變，被稱為“胎盤源性”疾病;而晚發型子癇前期主要影響母體健康狀態，造成母體多器官損害，被稱為“母源性”疾病[1]。其病因和血管內皮受損關系密切，病理變化起始于血管內皮細胞損傷，胎盤“淺著床”。子宮螺旋動脈出現粥樣動脈硬化，從而導致胎盤血管重鑄障礙，胎盤缺氧時間長，最終導致子癇前期的發生。最近有研究報道，胎盤生長因子[2]、基因位點的多態性[3]及血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）均能預測子癇前期的發生。1974年Ross等發現凝血塊或全血中存在有促進間充質細胞（如成纖維細胞等）分裂作用的物質，被命名為PDGF，這是一種堿性的蛋白質，在血小板α顆粒中貯存，在收縮血管同時誘導受損的內皮細胞與上皮細胞分裂、增殖[4]。有研究表明，PDGF參與高血壓、心臟病、腫瘤、組織損傷修復及胚胎發生、妊娠維持等病理及生理過程，但對于子癇前期的相關報道較少。現將近期PDGF與子癇前期的關系進行綜述。

1 PDGF的結構和生物學功能

PDGF是血小板α顆粒的組成部分，主要由血小板的前體細胞產生，還可由多種其它細胞產生。研究發現，子癇前期發生和發展與可溶性血管內皮生長因子受體-1（soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1，sFlt-1）關系密切。而PDGF屬于血管內皮生長因子家族，是含有糖鏈的一種熱穩定的陽離子型糖蛋白，分子量為28～35 kD，有5種亞型。PDGF在人體內有兩種形式，這兩者分裂活性基本一致，但氨基酸、共價鍵相邊的碳水化合物構成上有不同之處[5]。PDGF是一種重要的促有絲分裂因子，可對細胞（特定）具有促其增殖、分裂的能力，可參與至細胞的遷移、生存及凋亡[4]。PDGF的主要生物學特性包括[5]：①促進周細胞遷移，使周細胞向血管周圍的定向遷移及血管包繞從而達到趨化作用;②誘導不同類型血管的收縮，促進細胞的生長及分化。PDGF除了致病外，還能通過促進傷口愈合，對創傷恢復各個階段都發揮作用，組織損傷后誘發的血小板聚集，促使大量的PDGF從血小板α顆粒中釋放，這不僅有利于炎性細胞和修復細胞在損傷部位的聚集，并能增加擴血管物質的釋放，使受損部位產生充血反應，共同促進傷口的早期修復。

2 PDGF與正常妊娠

在多種細胞的增殖過程中，PDGF為促有絲分裂原，促細胞M1期→G2期。同時，與生長調節素一起作用，促進細胞增殖。PDGF可促進滋養細胞增殖，促進胚胎組織生長、發育。PDGF還可使滋養細胞分泌、收縮等其他作用，使滋養細胞分泌出其他的細胞因子[6]。

正常妊娠的維持是母體與胚胎之間相互協調的過程，正常妊娠母體的免疫系統呈平衡狀態，在胚胎發育過程中，PDGF-A、B鏈通過分泌機制、自分泌機制以此來促進滋養細胞脈間質分成形成。絨毛外滋養細胞（extravillous trophoblasts，EVT）正常侵襲為妊娠可順利開展的重要環節。PDGF不但能誘導成纖維細胞收縮，也能誘導蛻膜間質細胞收縮。在正常妊娠胎盤和蛻膜中可持續表達一定量的PDGF-A、B鏈，這對胚胎組織有一定營養的作用，但由于大血管平滑肌無法表達出PDGF的受體，可以防止大血管的不斷持續性增長。通過滋養細胞持續的侵蝕作用，PDGF可以使子宮內膜動脈壁彈性喪失，并且以纖維素樣沉積物取代原有的彈性纖維和膠原，動脈擴張血流阻力降低，并使其不受到母體縮血管因子而影響[7]。

3 PDGF與子癇前期發生機制的關系

近年來有學者對PDGF與子癇前期的關系進行了深入的研究。子癇前期血液處于高凝狀態[8]，缺氧可導致胎盤氧化應激。氧化應激的毒性作用可導致中性粒細胞的炎癥浸潤和各種蛋白酶的釋放。呼吸爆發是由還原性輔酶Ⅰ氧化酶介導的，它產生大量的氧化中間產物。脂質過氧化與DNA或細胞膜反應，導致內皮細胞損傷和內皮細胞功能受損[6]，有效促PDGF合成分泌并誘導PDGFR表達。PDGF蛋白在子癇前期患者胎盤母體面螺旋動脈的表達，與正常妊娠婦女相比明顯更高，PDGF胎盤螺旋動脈分布、觀察至螺旋動脈病變部位是一樣的，PDGF和其受體在胎盤滋養細胞層、胎兒面血管內皮層都有表達。而且重度子癇的前期患者，其胎盤組織閉塞性動脈炎處的染色更深。因此認為動脈粥樣硬化是子癇前期發病的危險因素，在子宮-胎盤血管床發育、重塑中，引起的胎盤缺血、缺氧、胎盤發育不良，最后造成子癇前期的發生及發展。大多數子癇前期發病呈現明顯的病情進展性，部分病例呈非典型病情過程[9]。

子癇前期患者胎盤的發育處于相對缺氧的環境，高表達的PDGR造成病變血管收縮強烈，局部由于缺氧、缺血增加了細胞毒性因子的釋放。在血管內，由于內皮損傷，PDGF表達有所增加，加大了胎盤的缺氧、缺血，釋放了更多的毒素物質，這樣的循環是惡性的。同時，炎癥介質還可能造成各式的炎癥改變，如血管收縮、細胞壞死等，且PDGF參加至炎癥反應中，導致各類物質，如中性粒細胞、單核細胞等轉向至炎癥組織的遷移，同時這些炎癥細胞的代謝發生了改變，合成、分泌細胞介素，如IFN-γ、前列腺素、組胺、TNF等各種炎癥介質。高水平的PDGF具有強大的縮血管作用，使小動脈痙攣。此惡性循環參與了子癇前期的發病。

4 PDGF與子癇前期產婦母嬰結局的相關性

4.1 PDGF與子癇前期發生時間及不良母嬰結局的關系? 近年來關于PDGF的臨床研究逐漸增多，對于各亞型PDGF的研究發現，血清血小板源性生長因子-BB（PDGF-BB）與子癇前期的病情嚴重程度存在著密切聯系，對患者母嬰結局影響較大。重度子癇前期發病類型相關臨床研究發現，PDGF-BB與子癇前期嚴重程度及母嬰結局的存在著緊密的聯系：晚發突發型和晚發漸進型重癥子癇前期產婦的發病孕周、終止妊娠孕周均顯著晚于早發突發型和早發漸進型重癥子癇前期，提示晚發患者的總體妊娠結局優于早發者，更有利于母嬰結局的改善，而早發突發型和早發漸進型重癥子癇前期患者病情更為危重，不良妊娠結局風險極高;同時，該研究也發現晚發突發型和晚發漸進型重癥子癇前期產婦的PDGF-BB水平顯著低于早發突發型和早發漸進型重癥子癇前期，PDGF-BB水平與子癇前期發生時間存在正相關性，提示早發生者PDGF-BB指標水平更高，危害性更大，胎兒、新生兒及產婦不良結局發生率也相對較高[10]。

從PDGF的作用機制來看，PDGF越早的高表達，可使子宮內皮細胞損傷和內皮細胞功能受損，且產婦血液處于高凝狀態，胎盤和子宮內膜接觸的血液交換難度更大，導致缺氧情況發生，而缺氧可導致胎盤氧化應激，形成局部炎癥浸潤，對于胎兒的發育較為不利[11];此外，PDGF和其受體在胎盤滋養細胞層、胎兒面血管內皮層的高表達，也可導致胎盤組織閉塞性動脈炎，進而引起胎盤缺血、缺氧、胎盤發育不良、局部血管病變等，大多數子癇前期發病呈現明顯的病情進展性，PDGF升高越早，患者不良妊娠結局發生率越高，且母嬰危害越大。

4.2 PDGF水平與子癇前期不良母嬰結局的關系? 目前，臨床研究已經證實PDGF-BB升高，可促進子癇前期發生，同時也發現其水平越高，子癇前期預后不良越顯著。PDGF的高表達是導致血清PDGF-BB升高的主要原因，而其水平升高是母嬰不良結局的獨立危險因素[12]。

子癇前期導致的產婦不良妊娠結局主要為胎盤早剝、羊水過少、視網膜病變、臟器功能衰竭、血壓升高等，對于母親的危害較大，嚴重者必須立即終止妊娠。在未足月終止妊娠的重度子癇前期產婦中，多存在明顯的PDGF的高表達現象，其PDGF表達水平遠高于病情相對較輕的子癇前期患者，提示PDGF的高表達與產婦的不良預后存在密切聯系，PDGF表達水平越高，重度子癇發生率也越高，終止妊娠時間也明顯提高，產婦出現各類不良預后的風險也較高，產婦預后越差[13]。

子癇前期對胎兒或新生兒的危害也較多，較多胎兒為早產兒，無法堅持至足月妊娠，胎兒或新生兒不良結局的發生率較高。目前，已知的該類胎兒或新生兒不良結局主要為胎兒宮內窘迫、胎兒/新生兒死亡、胎兒生長受限、新生兒窒息、低體質量兒、早產兒等，隨著PDGF表達水平升高，各類胎兒或新生兒不良結局的發生率越高，病情嚴重程度越明顯，如胎兒宮內窘迫、胎兒生長受限、低體重兒等不良預后更為嚴重，胎兒/新生兒死亡率更高，新生兒的預后較差，其臨床治療難度也較大[14]。PDGF表達水平升高程度與母嬰不良結局存在著密切聯系，因而對于子癇前期產婦，必須密切監測PDGF表達情況和血清PDGF-BB水平，及時采取對應的處理措施，盡量避免發生母嬰不良結局[15]。

4.3 PDGF與子癇前期患者免疫功能的聯系? 子癇前期發生后，可導致急性動脈粥樣硬化形成、胎盤低灌注，直接導致胎兒宮內窘迫和母體病變，而這一系列病理改變對母體免疫系統影響也較大[16，17]。重癥子癇前期產婦存在明顯的免疫功能紊亂表現，患者機體內出現了一種異常的免疫模式——Th1/Th2/Th17和CD4-CD25-Foxp3-調節性T細胞模式，這種異常的T細胞免疫反應使T細胞免疫由輔助成為主導，導致機體出現嚴重的異常炎性反應，機體免疫因子、炎癥因子分泌量明顯增多，同時也促進了血清PDGF-BB的分泌[18-20]。子癇前期的免疫功能紊亂越顯著，PDGF-BB的分泌量越多，而血清PDGF-BB水平也隨之升高，母嬰不良結局的發生率也隨之升高。相關文獻[21-24]研究發現，子癇前期產婦免疫功能指標水平異常越顯著，血清PDGF-BB水平越高。而重度子癇前期產婦已經出現了明顯的免疫功能紊亂和血清PDGF-BB升高表現，該病理機制與母嬰不良預后的發生密切相關。

5總結與展望

正常妊娠時，PDGF對于細胞胚胎發育、分裂生長等是必不可少的。超生理劑量PDGF分泌及釋放，可能會加重血管的損傷而引發血管的強烈收縮，促中膜平滑肌細胞的遷移及增殖，造成粥樣性硬化的發展、發生，形成特征性子癇前期胎盤血管的病變情況，導致病理妊娠的發生。

PDGF過表達與子癇前期后不良母嬰結局存在著緊密的關系，是妊娠的重要危險因素。子癇前期的病因學復雜，發病機制尚未明確，臨床表現多樣，并發癥嚴重，正確處理子癇前期病例，可改善妊娠結局。PDGF與子癇前期具有一定的相關性，可作為預測子癇前期發病的早期監測指標，或有靶向藥物阻斷PDGF與受體結合，從而預防病理妊娠的發展，有效預防是最好的治療方法，需要后續進一步深入研究。

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收稿日期：2019-6-14;修回日期：2019-6-25

編輯/楊倩