鋅劑防治鼻咽癌同步放化療患者放射性口咽炎的效果分析

龔建忠 韋燕 潘琦津

摘要：目的? 評價鋅劑防治接受同步放化療鼻咽癌患者放射性口咽炎（OM）的效果。方法? 本研究為單中心、前瞻性、非盲法隨機對照臨床試驗，2014年10月～2017年2月入組我院98例接受同步放化療Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌患者，隨機分為補鋅組（n=50）和對照組（n=48）。所有患者采用適型調強放射技術（IMRT）放療，且至少行1周期同步順鉑（80～100 mg/m2，3周/次）化療。補鋅組從放療開始至放療結束后2周給予葡萄糖酸鋅片口服，對照組采取空白處理。放療開始后隔天記錄兩組患者口咽黏膜的損傷程度及疼痛程度并記錄放射性OM出現(xiàn)的時間及放射劑量。結果? 補鋅組及對照組放射性OM發(fā)生率分別為96.00%及 95.83%，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;補鋅組嚴重放射性OM發(fā)生率為36.00%，低于對照組的60.42%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。補鋅組發(fā)生放射性OM平均時間為（16.50±5.73）d，大于對照組的（12.73±3.51）d，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;補鋅組嚴重OM的平均持續(xù)時間為（8.81±3.01）d，短于對照組的（12.12±3.89）d，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。補鋅組口咽部疼痛較對照組輕，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論? 補鋅治療對減少接受同步放化療鼻咽癌患者發(fā)生嚴重OM，并縮短其持續(xù)時間，推遲發(fā)生OM時間，減少口咽部疼痛程度，值得臨床進一步研究。

關鍵詞：鋅;鼻咽癌;放療;化療;放射性口咽炎

Abstract：Objective? To evaluate the effect of zinc on the prevention and treatment of radiation-induced oropharyngeal mucositis（OM） in patients undergoing concurrent chemoradiotherapy for nasopharyngeal carcinoma.Methods? This study was a single-center， prospective， unblinded randomized controlled clinical trial. From October 2014 to February 2017， 98 patients with concurrent chemoradiotherapy with stage II～IVa nasopharyngeal carcinoma were enrolled in our hospital. Zinc group （n=50） and control group （n=48）. All patients received radiotherapy with moderate intensity modulated radiation （IMRT） and synchronized with at least one cycle of cisplatin （80-100 mg/m2，3 weeks/time）. The zinc supplementation group was given orally with zinc gluconate tablets from the start of radiotherapy to 2 weeks after the end of radiotherapy. The control group was treated with a blank. The degree of injury and pain of the oropharyngeal mucosa of the two groups were recorded every other day after the start of radiotherapy and the time and dose of radioactive OM were recorded.Results? The incidence of radioactive OM in the zinc supplementation group and the control group were 96.00% and 95.83%， respectively，the difference was not statistically significant （P>0.05）. However， the incidence of severe radioactive OM in the zinc supplementation group was 36.00%， which was lower than that of the control group 60.42%，the difference was statistically significant （P<0.05）. The average time of radioactive OM in the zinc supplementation group was （16.50±5.73） d， which was greater than that of the control group （12.73±3.51） d， the difference was statistically significant （P<0.05）. The average duration of severe OM in the zinc supplementation group was （8.81±3.01）d was shorter than the control group （12.12±3.89）d，the difference was statistically significant （P<0.05）. The oropharyngeal pain of the zinc supplementation group was less than that of the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion? Zinc supplementation is worthy of further clinical study in reducing the incidence of severe OM in patients with nasopharyngeal carcinoma receiving concurrent chemoradiotherapy， shortening its duration， delaying the onset of OM， and reducing the degree of oropharyngeal pain.

Key words：Zinc;Nasopharyngeal carcinoma;Radiotherapy;Chemotherapy;Radioactive oropharyngeal mucositis

據(jù)全球腫瘤統(tǒng)計，2018年全球共約129079例新發(fā)鼻咽癌病例，死亡病例約72987例，我國為鼻咽癌高發(fā)區(qū)，特別是廣東、廣西等南方地區(qū)[1]。2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明我國新發(fā)鼻咽癌病例約60600例，死亡病例約34100例[2]，新發(fā)及死亡例數(shù)約占全球1/2，因此，鼻咽癌防治工作在我國尤為迫切和重要。放射治療在鼻咽癌治療中占有重要的地位，而適型調強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）因其優(yōu)勢在于提高瘤體內照射劑量，從達到提高局部控制率，另一方面減少腫瘤周圍正常組織的照射，保留了其全部或部分功能，改善患者的生存質量，在鼻咽癌放射治療中得到了很好的應用[3]。IMRT治療鼻咽癌最常見的急性期不良反應為放射性口咽炎（oropharyngeal mucositis，OM），其3、4級反應總發(fā)生率為27.2%[4]。急性OM影響患者營養(yǎng)狀況及生活質量，導致患者治療依從性差，嚴重者可導致治療中斷，影響治療效果，亦可增加患者經(jīng)濟負擔。多項小樣本臨床研究中認為[5-7]，頭頸部腫瘤患者在放療期間給予補充鋅劑可減少放射性OM的發(fā)生率及嚴重程度，但對于給予鼻咽癌患者補鋅治療能否減輕放射性OM這一問題上仍然存在爭議。本研究的目的是評價鋅劑預防治接受同步放化療鼻咽癌患者放射性OM的效果，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 該研究為單中心、前瞻性、非盲法隨機對照臨床試驗。入組患者均為貴港市人民醫(yī)院腫瘤科接受同步放化療中晚期鼻咽癌患者，開始研究前簽署書面同意書，報醫(yī)院倫理委員會并獲批準。納入標準：①已經(jīng)病理證實為鼻咽癌;②年齡>18歲;③美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分≤2分;④接受同步放化療且中國2008分期為Ⅱ～Ⅳa期患者;⑤至少50%口咽部粘膜被包含在臨床靶區(qū)內;⑥以前未接受頭頸部放療。排除標準：①合并糖尿病或自身免疫疾病等影響患者自身免疫力低下者;②患有未控制的嚴重感染及其他未控制的嚴重內科疾病者;③對本試驗藥物制劑過敏者。

2014年10月～2017年2月將入組98例接受同步放化療中晚期鼻咽癌患者按隨機對照表法分為補鋅組（n=50）和對照組（n=48）。兩組性別、年齡、ECOG體力狀況評分、吸煙史、飲酒史、腫瘤分期、接受新輔助化療、新輔助化療藥物（我科新輔助化療常選擇方案為多西他賽聯(lián)合鉑類或吉西他濱聯(lián)合鉑類，相比氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類有更高緩解率）、總放射劑量及同步化療周期數(shù)等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2方法? 入組患者放療前均接受口腔和牙齒的評價及牙科處理。給予IMRT治療，鼻咽大體腫瘤體積（gross tumor volume of the nasopharynx，GTVnx）處方劑量為68～74 Gy，臨床靶體積1（clinical target volume 1，CTV1） 60～66 Gy、臨床靶體積2（clinical target volume 2，CTV2）54～56 Gy。采用常規(guī)分割，分割次數(shù)為 29～33次，放療5次/周。且至少行1周期同步化療，化療方案為順鉑 （齊魯制藥有限公司，國藥準字H20023460）單藥80～100 mg/m2，3周/次。補鋅組從放療開始至放療結束后2周給予葡萄糖酸鋅片（海南制藥廠有限公司，國藥準字H46020030）70 mg/次，3次/d，飯后服用。對照組采取空白處理。所有入組患者放化療期間不能使用谷氨酰胺、氨磷汀、生長因子含漱、三乙醇胺含漱等促進口腔黏膜修復治療。

1.3評價標準? 放療開始后隔天記錄口咽黏膜的損傷程度及疼痛程度并記錄放射性口咽黏膜炎出現(xiàn)的時間及放射劑量。放射性OM分級采用放射腫瘤治療協(xié)作組（radiation therepy oncology group，RTOG）急性放射損傷分級：①0級：無變化;②1級：充血/可有輕度疼痛，無需止痛藥;③2級：片狀粘膜炎，或有炎性血清血液分泌物，或有中度疼痛，需止痛藥;④3級：融合的纖維性粘膜炎/可伴重度疼痛，需麻醉藥;⑤4級：潰瘍，出血，壞死。其中3～4級為嚴重OM。疼痛程度采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）進行評價，用0～10分表示疼痛程度：0分：無痛;1～3分：輕微疼痛，能忍受;4～6分：疼痛并影響睡眠，尚能忍受;7～10分：強烈疼痛，疼痛難忍。

1.4統(tǒng)計學方法? 采用SPSS 20.0軟件進行分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料用[n（%）]表示，其中性別、吸煙、飲酒及接受新輔助治療狀況采用？字2檢驗;ECOG體力狀況評分及腫瘤分期采用Mann-Whitney U秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組放射性OM發(fā)生情況比較? 補鋅組與對照組OM發(fā)生例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;補鋅組OM 1級、2級發(fā)生例數(shù)多于對照組，3級、4級發(fā)生例數(shù)少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;補鋅組嚴重OM（≥3級）發(fā)生例數(shù)為18例（36.00%），少于對照組的29例（60.42%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.2兩組發(fā)生放射性OM時平均放射劑量及時間比較? 基線資料為GTVnx總劑量，而出現(xiàn)放射性OM記錄的GTVnx為當時放射劑量到達的實際劑量。補鋅組出現(xiàn)放射性OM平均GTVnx為（34.52±6.65）Gy，高于對照組的（28.18±6.44）Gy，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;補鋅組放射開始至出現(xiàn)放射性OM平均時間為（16.50±5.73）d，長于對照組的（12.73±3.51）d，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見圖1、圖2。

2.3兩組嚴重放射性OM持續(xù)時間比較? 補鋅組平均持續(xù)時間為（8.81±3.01）d，短于對照組的（12.12±3.89）d，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見圖3。

2.4兩組治療期間口咽部疼痛評分比較? 兩組患者放療開始后隔天記錄口咽部疼痛情況，結果顯示，治療期間補鋅組出現(xiàn)疼痛評分1～3分、4～6分例數(shù)高于對照組，7～10分例數(shù)少于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

3討論

放射性OM典型癥狀包括紅斑、水腫、觸痛、疼痛、吞咽困難、聲音嘶啞，嚴重影響患者營養(yǎng)狀況及生活質量，嚴重者可導致治療中斷，影響治療效果。發(fā)生OM危險因素包括治療相關因素及患者本身因素。治療相關的因素包括放射治療的方式、總輻射劑量和體積，是否同步化療及相關化療方案等。患者相關危險因素包括營養(yǎng)狀況差，口腔衛(wèi)生差，齲齒，假牙不合適，和習慣如酒精、煙草的使用[8]。目前放射性OM尚無特效防治方法，處理原則為基礎口腔護理、緩解癥狀及預防并發(fā)癥，包括營養(yǎng)支持、控制疼痛、預防和治療繼發(fā)感染等措施，基本口腔護理被認為是防治OM的基礎[9]。

鋅是一種營養(yǎng)必需的微量元素，缺鋅會嚴重影響人體健康。研究表明，補充鋅能減少某些疾病的發(fā)病率及其嚴重程度。且在感染性疾病、遺傳性疾病（腸病性肢端皮炎、肝豆狀核變性、唐氏綜合征）、糖尿病、關節(jié)炎、皮膚病等具有一定的治療作用[10]。健康人群血清鋅水平明顯較常見的口腔粘膜病患者高，鋅缺乏可能參與口腔粘膜常見病的發(fā)病機制[11]。基礎研究證實，補充鋅劑可促進倉鼠口腔粘膜炎（5-氟尿嘧啶聯(lián)合頰粘膜擦傷誘導）愈合[12]。多項臨床研究顯示[13，14]，補充鋅劑明顯減少接受大劑量化療造血干細胞移植患者發(fā)生口腔粘膜炎機率，提示鋅劑在化療相關性OM具有一定的臨床效果。在多項小樣本臨床研究認為[5-7]，頭頸部腫瘤患者在放療期間補充鋅劑能減少放射性OM、皮炎的發(fā)生率及嚴重程度，亦可保護及恢復患者味覺，甚至在一定程度上可使中晚期患者生存獲益。研究表明[5]，頭頸部腫瘤患者補鋅治療可減少放射性OM和皮炎的發(fā)生率，補鋅組患者發(fā)生3級粘膜炎和皮炎明顯低于對照組，但亞組分析[15]提示接受同步放化療患者及入組的60例鼻咽癌患者并不能從補鋅中獲益。另一項入組144例頭頸部腫瘤患者的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中發(fā)現(xiàn)補充鋅劑并不能減少OM發(fā)生[16]。提示鼻咽癌患者在放療期間給予補充鋅劑能否減輕放射性OM發(fā)生率仍不能定論。

本研究結果顯示，補鋅并不能減少同步放化療鼻咽癌患者發(fā)生OM（96.00% vs 95.83%），差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。但補鋅組發(fā)生嚴重OM為18例（36.00%），少于對照組的29例（60.42%），差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示補鋅可明顯減少患者發(fā)生嚴重OM。接受同步放化療鼻咽癌患者出現(xiàn)OM約為100%，臨床上防治重點在于嚴重OM。治療中斷原因之一為嚴重OM反應，而減少了嚴重OM的發(fā)生率有可能進一步轉化為治療中斷減少，從而提高治療效果。此外，補鋅組推遲患者發(fā)生OM的時間[（16.50±5.73）d vs（12.73±3.51）d]，且縮短了嚴重OM的平均持續(xù)時間[（8.81±3.01）d vs（12.12±3.89）d]，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），從而可能減少因OM出現(xiàn)的乏力、免疫力下降及體重明顯下降等癥狀，提高患者治療的耐受性及依從性。

姑息性止痛治療被認為是OM重要組成部分，治療應遵循世界衛(wèi)生組織三階梯止痛原則。藥物的劑量、頻率和持續(xù)時間的應定期調整，接受阿片類藥物應指導患者保持大便通暢，防止便秘[17]。本研究中，補鋅組口咽部疼痛程度較對照組緩解，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。口腔疼痛的緩解可明顯減少止痛藥物使用劑量，從而減少止痛藥物不良反應發(fā)生率，同時可增加患者進食量，減少體重下降的程度。

綜上所述，補鋅可明顯減少接受同步放化療鼻咽癌患者發(fā)生嚴重OM，縮短其持續(xù)時間，并推遲發(fā)生OM時間，減少口咽部疼痛程度。補鋅治療臨床易于實施，效益比高，值得臨床推薦。但本研究仍存在不足，樣本量小、非雙盲、且為單中心研究，進一步開展臨床研究為臨床防治放射性OM提供循證醫(yī)學依據(jù)是有必要的。

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收稿日期：2019-5-26;修回日期：2019-6-5

編輯/楊倩