平均血小板體積對肺栓塞復發的預測價值研究

謝小兵 高 云 劉 凱 凌 敏 茍安栓

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是體循環的各種栓子脫落阻塞肺動脈及其分支引起肺循環障礙的臨床病理生理綜合征[1,2]。既往認為PE是一種少見病，而隨著醫療水平和醫生對PE重視程度的提高，我國PE的年發生率由2007年的1.2/10萬升高至2016年的7.1/10萬[3]。盡管目前對PE的診斷和治療研究已取得了一定的進展，PE患者的近期預后已達到較高的水平，但對于PE患者治療后復發情況的研究較少，缺少對PE患者遠期復發的預測工具，也使得對PE患者的早期干預受到限制。平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)是評估血小板功能狀態的重要參數，在初發性PE的早期診斷中具有一定的應用價值，但其在PE復發預測的效能尚不明確。為此，筆者醫院對169例PE患者的臨床資料及預后情況進行分析，報告如下。

資料與方法

1.一般資料：選取筆者醫院2010年1月～2017年1月在筆者醫院診斷及治療的PE患者，納入標準：①臨床表現、實驗室指標、影像等綜合診斷符合《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識(2010年版)》診斷標準[4]；②經抗凝和溶栓治療后療效較好；③病史資料完整。排除標準：①PE治療后仍殘留大面積血栓；②既往存在嚴重的肝、腎功能不全，不耐受抗凝治療。共納入169例PE患者，平均年齡58.16±11.73歲，其中，男性89例，女性80例。

2.治療方案：所有患者均在去除或避免相關危險因素的基礎上采用華法林片(齊魯制藥廠，國藥準字H20110108，3.0mg×80片)初始計量為3.0mg/d，監測INR并根據INR水平，于2周內逐步將INR調節至2～3，之后可每4周監測1次INR，口服華法林的療程至少3個月。抗凝治療3 個月后，若相關危險因素已去除，可停止抗凝治療，若危險因素持續存在則在 3 個月抗凝治療后，繼續抗凝治療。

3.評價指標：由專人統計所有患者一般資料、血液學指標和PE危險程度評分。臨床資料包括年齡、性別、BMI、基礎疾病和誘發因素等。所有患者于治療完成并出院時抽取靜脈血，送檢至筆者醫院檢驗科，血液學指標檢測內容包括白細胞計數(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計數(PLT)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)和MPV等血常規檢查，以及D-二聚體(D dimer, DD)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶時間(thrombin time，TT)、國際標準化比值(international normalized ratio，INR)及纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)等凝血功能指標，其中，血常規和凝血指標采用DxH800全自動血細胞分析儀(美國貝克曼-庫爾特)和ACL7000全自動凝血分析(美國貝克曼-庫爾特)及其配套試劑進行定量分析。PE相關危險評分包括簡化Wells和Geneva評分，其中，簡化Wells包括深靜脈血栓的臨床癥狀和體征(如下肢腫脹和觸痛)、肺栓塞的可能性大于其他疾病、心率(>100次/分)、4周內有手術史或制動史咯血、惡性腫瘤史等7個項目，每個項目賦值0～1分，總分0～7分，分值越高表示發生肺栓塞的風險越高；簡化Geneva評分包括年齡(>65歲，1分)、既往靜脈血栓或肺栓塞史(1分)、1個月手術史或下肢骨折史(1分)、活動性惡性腫瘤(1分)、單側下肢疼痛(1分)、咯血(1分)、心率75～94次/分(1分)、心率>95次/分(2分)、單側下肢深靜脈觸痛并下肢水腫(1分)等9項臨床指標，總分0～10分，分值越高表示發生肺栓塞的風險越高。

4.隨訪：每3個月通過電話形式進行一次隨訪(主要詢問患者有無PE的相關癥狀及就診情況)，每6個月進行1次門診隨訪，對于存在疑似PE的相關異常表現的患者行CT肺動脈成像進一步明確。

結 果

1.兩組患者一般資料：納入研究的PE患者失訪20例，發生PE復發病例23例，未復發126例，復發率為15.44%(23/149)。復發組患者的平均年齡高于未復發組(P<0.05)，兩組在性別、體重指數、誘因、合并基礎疾病和隨訪時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

2.兩組患者血液學指標：復發組患者的PLT、PDW、FIB、MPV、DD、簡化Wells和Geneva量表評分均顯著高于未復發組(P均<0.05)，詳見表2。

3.影響PE患者遠期復發的多因素分析：多因素COX回歸顯示，MPV、DD和簡化Geneva量表是PE患者發生復發的獨立危險因素(HR=12.214、5.368、5.405，P<0.05)，詳見表3。

4.不同指標預測PE患者復發的診斷效能：應用MPV預測PE患者復發生的AUC為0.913顯著高于DD和簡化Geneva量表(Z=2.662、2.629，P<0.05)。其中，MPV的最佳截點為≥10.19fl，此時其預測PE患者復發的敏感度為95.65%(22/23)，特異性為84.13%(106/126)，詳見圖1，表4。

表1 兩組患者一般資料的比較

表2 兩組患者血液學指標的比較

表3 PE復發的多因素COX回歸分析

討 論

目前，大多數PE患者可以在及時救治下存活，并能夠通過藥物和手術治療在一定程度上降低患者的復發風險[5]。有研究顯示，PE患者首次發作后2年的累計復發率可達10%～20%，且復發性PE患者的病死率更高[6]。對于PE患者的后續抗凝治療，國內指南建議至少進行3個月的維持抗凝治療[4]。其中，對于無明顯危險因素的特發性PE患者，可能需要終身抗凝治療；但華法林作為常用的抗凝藥物，需頻繁復查INR，對患者治療依從性有較高的依賴，并具有較高的出血風險，而其他新型抗凝藥物長期應用的經濟性欠佳[7,8]。因此，探究影響首次PE事件后復發的相關危險因素，有助于提高抗凝治療的針對性，改善PE患者的預后。

圖1 不同指標預測PE患者復發的ROC曲線

表4 不同指標預測PE患者復發的AUC

本研究通過對筆者醫院近7年內發生的PE患者進行隨訪，結果顯示，共有未復發患者126例，PE復發病例23例，失訪患者20例，2年復發率為15.44%，這一復發率與Lee等[9]對紐約州1999～2013年間的174322例PE患者的研究結果較為一致。對比PE復發和未復發患者的臨床資料、相關血液學指標和PE危險量表，可見復發組患者的平均年齡更高，并具有較高的PLT、PDW、FIB、MPV、DD水平以及簡化Wells和Geneva量表評分。將上述存在差異的因素應用單因素和多因素COX回歸后，結果顯示，MPV、DD和簡化Geneva量表是PE患者發生復發的獨立危險因素，這顯示，與其他臨床資料和指標比較，MPV、DD和簡化Geneva量表與PE患者遠期復發風險的相關性更為密切。

MPV是評估血小板功能狀態的重要參數，在初發性PE的早期診斷中具有一定的應用價值[14]。簡化Geneva量表是臨床常用的靜脈血栓形成風險的評估量表，在評估PE的發生風險中具有廣泛的應用，相對于簡化Wells評分，Geneva量表包含的項目更多，因而更為全面[15,16]。使用出院時的MPV、DD水平和簡化Geneva量表評分對PE患者的復發進行預測，結果顯示，應用MPV預測PE患者復發生的AUC顯著高于DD和簡化Geneva量表，以MPV≥10.19fl作為最佳截點時，MPV預測PE患者復發的敏感度為95.65%，特異性為84.13%，具有較好的預測價值。分析MPV相比較于其他指標具有更好的預測效能，其可能的機制有以下幾點：①MPV是PLT功能的重要參數，MPV的水平升高提示PLT內含有更多的致密顆粒和血栓素B2，進而可以產生較高水平的黏附分子，并分泌更多的血清素和β-凝血球蛋白，從而提高了血栓形成能力[17]；②PLT成熟后其MPV在生命周期內保持不變，而MPV的升高提示新生的較大體積PLT進入循環，這一反應在高凝狀態發生之前，因而具有預測價值[18]；③PE患者，特別是特異性PE患者多存在明顯的微炎性狀態，對于PE復發具有重要影響，而炎性反應可以通過白細胞介素(interleukin，IL)-3和IL-6等炎性細胞因子增加巨核細胞數量來促進血小板的產生并表現為MPV水平的增加[19,20]。

綜上所述，平均血小板體積對肺栓塞患者的復發風險具有較高的預測價值，其最佳截點為MPV≥10.19fl。