疏肝法治療癲癇的系統評價和Meta分析*

袁敏皎，韓祖成，袁 捷

（1.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712000；2.陜西省中醫醫院，陜西 西安 710000）

癲癇是神經系統常見的一種疾病，是由多種原因導致的腦部神經元高度同步化異常放電所致的臨床綜合征，臨床表現具有發作性、短暫性、重復性和刻板性的特點[1]。研究顯示，國內癲癇的總患病率約為0.7%，年發病率為28.8/10萬，1年內有發作的活動性癲癇患病率為0.46%。國內約有900萬左右的癲癇患者，其中500～600萬是活動性癲癇患者，同時每年新增加癲癇患者約40萬，而且癲癇長期反復發作會導致患者記憶力及智力下降，嚴重影響患者的工作及正常生活，給家庭及社會帶來沉重的負擔[2]。目前西醫治療癲癇，主要予以抗癲癇藥物，如丙戊酸鈉、卡馬西平、左乙拉西坦、苯妥英鈉、拉莫三嗪、托吡酯等，但由于西醫副作用大，挖掘中醫有效治療癲癇顯得尤為重要。

癲癇即中醫的“癇病”，本病病位在腦，與肝關系密切，亦關乎心、脾、腎。肝主疏泄、疏調氣血、調節情志，癇病因情志失調，肝氣逆亂，元神失控而致精神恍惚，引發一系列癇性發作的綜合癥狀[3]。近些年來，不少醫家認為癇病與肝臟關系密切，肝臟是治療癇病的關鍵，疏肝法治療癇病取得很好的療效。疏肝法治療癲癇的方劑以柴胡為主藥，并且治療癲癇的方劑中以柴胡類方證居多，柴胡味辛、苦，性微寒，歸肝、膽、肺經，屬辛涼解表藥，具有解表退熱、疏肝解郁、升舉陽氣的作用。朱夢龍[4]總結胡希恕和馮世綸教授治療癲癇經驗時提出癲癇方證以半表半里者多見，發作時兩目上視、口吐涎沫、或語言障礙、口眼等局部癥狀，則柴胡劑治療有效。陳曉薇[5]提出少陽為表里、陰陽之樞機，少陽之腑-膽、三焦的功能失調可致少陽樞機不利，引起癲癇的發作，而見“陰陽往來，休作有時”的特點，因此少陽樞機不利是癲癇發病的病機基礎，臨床以少陽論治癲癇，使用柴胡劑加減治療癲癇療效顯著。有研究發現，柴胡具有抗癲癇的作用，現代藥理研究表明柴胡皂苷具有抗驚厥和鎮靜作用，能夠緩解癲癇患者的抽搐、全身強直、凝視等癥狀[6]。謝煒等[7]研究柴胡黃芩配伍對小鼠急性癲癇模型的影響，提出柴胡黃芩配伍具有抗驚厥、抗癲癇的作用，尤其以柴胡黃芩5∶2配伍比例效果最為明顯。吳靜等[8]研究柴胡黃芪比例配伍對急性癲癇小鼠模型的影響中提出柴胡黃芪5∶2配伍時，抗癲癇抗驚厥效果最佳。徐淑梅等[9]提出柴胡可減少癲癇的發作次數及發作持續時間，并且發作間隔時間顯著延長，可明顯抑制癲癇模型的電活動。劉燕等[10]通過研究證明柴胡的萃取物柴胡皂苷部分、揮發油部分可能有抗癲癇的強直陣攣發作作用，水溶性部分可能對失神發作起拮抗作用。鑒于柴胡具有良好的抗癲癇作用以及疏肝法治療癲癇療效確切，所以本研究收集相關文獻，采用系統評價的方法，對疏肝方藥治療癲癇的療效和安全性進行系統評價，為疏肝法治療癲癇提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、萬方數據庫、維普、中國知網（CNKI）等文獻數據庫。中文文獻檢索以“癲癇”“癇病”“癇證”為關鍵詞，“疏 肝”“肝”“肝 郁”“中醫藥 ”“中醫”為題名/摘 要進行檢索；英文檢索詞“epilepsy”“liver-soothing method”“liver”“stagnation of liver”“Chinese medicine”進行檢索。

1.2 文獻篩選方法 由2人將檢索所得文獻導入NoteExpress文獻管理軟件中，刪除重復的文獻;然后通過閱讀題目、摘要和全文，刪除不符合納入標準的文獻，2人意見不統一時，通過討論或者由第3位研究者進一步確定是否納入。

1.3 納入標準

1.3.1 研究類型 納入所有使用疏肝法治療癲癇的隨機對照試驗。

1.3.2 研究對象 原發或者繼發性癲癇患者；語種為中英文。

1.3.3 干預措施 納入患者分為試驗組和對照組，試驗組使用疏肝類方藥，對照組使用西醫常規抗癲癇藥物，如卡馬西平、丙戊酸鈉、拉莫三嗪等。

1.3.4 結局指標 主要結局指標：①總有效率；②腦電圖改善率；③發作頻次；④QOL-31評分；⑤不良反應發生率。

1.4 排除標準 非隨機對照試驗；重復發表的文獻；數據不完整；綜述、動物實驗；非疏肝類方藥的文獻。

1.5 資料提取 提取資料內容包括：①納入研究的一般資料，包括文獻題目、第一作者、發表時間等;②研究特征，包括樣本量、各組性別、年齡等;③干預措施，具體的藥物以及用法用量、療程等；④偏倚風險：評價指標的關鍵要點；⑤結局指標：包括總有效率、腦電圖改善率、發作頻次、QOL-31評分（癲癇患者生活質量評定量表）、不良反應發生率。

1.6 偏倚風險評價 納入研究的文獻采用Cochrane協作網的偏倚風險評價工具進行評價：①隨機方法是否正確;②是否進行分配隱藏;③是否使用盲法;④是否有完整的數據;⑤是否有選擇性報道;⑥是否存在其他偏倚。偏倚結果劃分為低風險、高風險和不清楚。

1.7 統計分析 采用Review-Manager5.3對篩選的文獻進行Meta分析。分類變量資料使用比值比（OR），連續性變量資料使用均數差（MD），對結局指標進行統計分析，兩者均計算95%的可信區間（CI）。對研究結果進行異質性檢驗，若I2＜50%和P＞0.1，認為無明顯異質性，采用固定效應模型分析；反之則認為有明顯異質性，采用隨機效應模型。

2 結果

2.1 文獻檢索 根據檢索策略，共檢索到138篇文獻，其中重復文獻49篇，通過閱讀標題與摘要后刪除文獻72篇，進一步閱讀全文刪除9篇，最終剩余8篇文獻納入該研究，共670例患者，其中試驗組341例，對照組329例。具體篩選流程見圖1；納入研究的基本情況見表1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的質量評價 共納入8篇文獻，均使用了隨機方法，其中2篇使用了隨機數字表法，剩余6篇在文中提及“隨機”，但未具體描述隨機分配的方法；所有研究均未提及分配隱藏方式及是否使用盲法。見圖2。

圖2 納入研究的質量評價

表1 納入研究的基本情況

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 該研究所納入的6篇文獻報道了總有效率，共564例患者，其中試驗組285例，對照組279例。異質性檢驗結果顯示（P=0.67，I2=0%），認為無明顯異質性，故采用固定效應模型分析;Meta分析結果顯示，二者比較有統計學意義[OR=3.47，95%CI（2.08，5.81），Z=4.74，P＜0.000 01]，表明組間療效差異具有顯著性，疏肝法聯合抗癲癇藥物與單純使用西醫常規抗癲癇藥物治療比較能顯著提高總有效率。見圖3。

圖3 總有效率的Meta分析

2.3.2 腦電圖改善率 該研究所納入的3篇文獻報道了腦電圖改善率，對研究結果進行異質性檢驗結果顯示（P=0.24，I2=29%），認為無明顯異質性，故采用固定效應模型分析;Meta分析結果顯示，二者比較有統計學意義[OR=2.33，95%CI（1.46，3.71），Z=3.56，P=0.000 4]，提示疏肝法聯合抗癲癇藥物與單純使用西醫常規抗癲癇藥物比較能顯著提高腦電圖改善率。見圖4。

圖4 腦電圖改善率的Meta分析

2.3.3 發作頻次 該研究所納入的3篇文獻報道了發作頻次，對研究結果進行異質性檢驗結果顯示（P=0.18，I2=43%），認為異質性偏大，考慮可能由于每個研究的病程、病情嚴重程度的差別影響所導致，故采用固定效應模型分析;Meta分析結果顯示，二者比較有統計學意義 [MD值為-3.32，95%CI（-3.48，-3.15），Z=39.70，P＜0.000 01]，提示疏肝法聯合抗癲癇藥物與單純使用西醫常規抗癲癇藥物比較能顯著減少發作頻次。見圖5。

圖5 發作頻次的Meta分析

2.3.4 QOL-31評分 該研究所納入的2篇文獻報道了發作頻次，對研究結果進行異質性檢驗結果顯示（P=0.50，I2=0%），認為無明顯異質性，故采用固定效應模型分析;Meta分析結果顯示，二者比較有統計學意義 [MD 值為 4.87，95%CI（3.83，5.91），Z=9.18，P＜0.000 01]，提示疏肝法聯合抗癲癇藥物與單純使用西醫常規抗癲癇藥物比較能顯著提高患者的生活質量。見圖6。

圖6 QOL-31評分的Meta分析

2.3.5 不良反應發生率 該研究所納入的3篇文獻報道了不良反應，對研究結果進行異質性檢驗結果顯示（P=0.05，I2=67%），認為各研究之間異質性較大，但固定效應模型和隨機效應模型結果無明顯變化，則敏感性低，故采用隨機效應模型分析；Meta分析結果顯示，二者比較有統計學意義 [OR值為0.12，95%CI（0.01，1.24），Z=1.78，P=0.07]，提示疏肝法聯合抗癲癇藥物與單純使用西醫常規抗癲癇藥物比較能顯著降低患者的不良反應。見圖7。

圖7 不良反應發生率的Meta分析

3 討論

通過對納入的8篇文獻進行系統評價及Meta分析，研究的結果顯示疏肝法聯合抗癲癇藥物與單純使用西醫常規抗癲癇藥物比較能顯著提高患者的總有效率、腦電圖改善率、患者的生活質量，減少發作頻次，降低患者的不良反應。因此疏肝法治療癲癇的療效極佳，為臨床上治療癲癇提供了有效的解決辦法。但由于本文納入研究的質量普遍不高，僅有2篇采用隨機數字表法，其余文獻均未說明隨機序列的產生，未采用分配隱藏，未實施盲法，而且樣本量較少，降低了此次結果的可信度。具體不足如下：①未正確使用隨機方法，大多數文獻僅提及“隨機”，未描述隨機分配的方法；②未采用安慰劑片或類似方法，也未進行隱蔽分組，影響結果的準確性；③未全面報道患者的結局指標，大多文獻結果單一；④未具體報道患者的不良反應，僅提及不良反應的個數；⑤未描述患者是否撤出及撤出理由；⑥該研究僅納入中文文獻。

《黃帝內經》病機十九條曰：“諸風掉眩，皆屬于肝……諸暴強直，皆屬于風”；《三因極一病證方論》中指出：“癲癇病，皆由驚動，使臟氣不平，郁而生涎，閉塞諸經，厥而乃成；《古今醫鑒》中提出：“原其所由，或由七情之氣郁結，或為六淫之邪所干，或因受大驚恐”；均提示癲癇的發作與肝臟關系密切，若情志失調，肝氣逆亂，臟氣不平，陰陽失衡則出現神志異常、強直抽搐、兩目上視、口吐白沫等。使用疏肝法治療癲癇，其中柴胡疏肝湯加減應用最為廣泛，具體方藥：柴胡、白芍、川芎、香附、陳皮、黃芩、半夏、當歸、生地黃、浙貝母、生牡蠣、生龍骨、鉤藤、生姜、大棗、甘草。方中柴胡疏肝解郁，用以為君藥，川芎、香附行氣活血以止痛，以增柴胡解肝經郁滯、行氣止痛之力；陳皮理氣行滯；白芍養血柔肝止痛、平抑肝陽，藥理研究顯示其有效單體成分芍藥苷具有抗驚厥、神經保護的作用[19]；黃芩清熱燥濕，柴胡黃芩是和解少陽的經典藥對，具有抗癲癇的作用；龍骨、牡蠣平肝熄風、鎮驚安神，現代研究證明龍骨、牡蠣均含有碳酸鈣、磷酸鈣，以及銅、鐵、鋅、錳等有機物，具有抗痙厥、減輕骨骼的興奮性、鎮靜催眠等藥理作用[20]；浙貝母清熱化痰，半夏燥濕化痰，鉤藤息風止痙，三藥合用共奏化痰止痙之效；西醫認為難治性癲癇患者的發病機制可能是腦內的多藥耐受基因（multidrug resistance protein，MDR）及其蛋白的高表達，實驗研究表明浙貝母能夠下調大鼠IE模型的MDR及其蛋白[21]；當歸補血活血止痛、生地黃滋陰清熱，合用具有補養肝血、柔肝的作用；生姜、大棗以調和脾胃；甘草調和諸藥；此方共奏疏肝解郁、柔肝平肝、化痰止痙之效。謝煒等[22]提出柴胡疏肝湯可以降低大鼠腦區興奮性，阻斷癲癇發作路徑，從而治療癲癇。因此應用疏肝法治療癲癇證據可循，而且相比于西醫抗癲癇藥物，中醫注重審證求因，辨證論治，從整體觀念出發予以中藥，且不良反應少，患者的依從性更高。

綜上所述，疏肝法聯合抗癲癇藥物與單純使用西醫抗癲癇藥物相比療效更好，安全性更高；但由于納入研究質量不高，研究結果尚需進一步證實。若需更有說服力的結果，則需嚴格按照CONSORT標準，進行大樣本、多中心、高質量的臨床研究。