5種針灸療法治療支氣管哮喘有效性網(wǎng)狀Meta分析*

張金煥，陳伊镕，蘭 凱，胡梨雨，于海波

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518033；2.深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518033）

支氣管哮喘是由呼吸困難引起的陣發(fā)性發(fā)作，支氣管氣道陣發(fā)性狹窄引起的胸悶和喘息哮喘的特征是炎癥、阻塞和高度反應(yīng)性[1]。病人在睡覺和醒來時(shí)咳嗽得更明顯。目前發(fā)現(xiàn)全球至少有3億哮喘患者，中國哮喘患者約3 000萬[2]。

目前2018全球哮喘防治倡議哮喘指南對于哮喘階梯治療多以皮質(zhì)類固醇和吸入型支氣管擴(kuò)張劑為基礎(chǔ)[3]，但依賴性和副作用卻無法避免。而針灸作為一種補(bǔ)充替代療法，治療支氣管哮喘療效確切，多以穴位貼敷、熱敏灸、電針、針刺、穴位埋線研究為多，目前對于某種針灸療法治療支氣管哮喘的系統(tǒng)評價(jià)已經(jīng)存在[4-7]，而且《循證針灸臨床實(shí)踐指南：成人支氣管哮喘》指南推薦針灸治療支氣管哮喘[8]，但并未明確指出何種針灸療法，目前針灸療法多樣，針灸療法之間直接比較的較少，因此本研究主要利用網(wǎng)狀Meta分析的方法，對常用于支氣管哮喘的針灸療法有效性進(jìn)行排序，找出具有優(yōu)勢的針灸療法，以期為臨床解決問題。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trail，RCT）。

1.1.2 研究對象 凡符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會哮喘學(xué)組提出的《支氣管哮喘防治指南》（1993、2003、2008）。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組為單獨(dú)穴位埋線、穴位貼敷、電針、針刺、熱敏灸中一種；對照組為單獨(dú)西藥，或是上述5種不同針灸形式之間的對比。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 總有效率采用1993、2003、2008《中華結(jié)核和呼吸雜志》發(fā)布的有效率的標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)以2003年中華醫(yī)學(xué)會制訂的支氣管哮喘防治指南（支氣管哮喘的定義、診斷、治療和教育及管理方案[9]分為臨床控制、顯效、好轉(zhuǎn)、無效4級。臨床控制：哮喘的臨床癥狀可完全緩解，即使偶有輕度發(fā)作但不需藥物治療即可緩解，PEF增值＞35%以上，或治療后PEF達(dá)到預(yù)計(jì)值的80%～100%，PEF晝夜波動率＜20%；顯效：哮喘發(fā)作較治療前明顯改善，PEF值增加25%～35%，或治療后PEF達(dá)到預(yù)期值的60%～79%，晝夜波動率小于20%，仍然需要用激素或支氣管舒張劑，但只需既往劑量的1/3；好轉(zhuǎn)：哮喘癥狀有所減輕，PEF增值15%～25%，仍需用皮質(zhì)激素和（或）支氣管舒張劑，用藥劑量不能少于原來的1/2；無效：臨床癥狀和PEF測定值無改善或加重。總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①治療組除5種針灸外聯(lián)合其他治療方法；②非中、英文文獻(xiàn)和只有摘要無全文文獻(xiàn)；③無法獲取全文和重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；④數(shù)據(jù)有誤或不完整。⑤非RCT研究：如病例報(bào)告、橫斷面研究、縱向研究及如隊(duì)列研究、病例對照研究以及系統(tǒng)綜述、Meta分析、臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)；綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、理論探討、動物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞組織研究等。⑥實(shí)驗(yàn)組有除上述5種針灸和常規(guī)治療以外的措施，對照組除西藥和基礎(chǔ)治療以外的干預(yù)措施。⑦苗壯蒙醫(yī)的針刺研究。⑧未明確隨機(jī)方法或者隨機(jī)方法不正確（就診順序，奇偶數(shù)，病歷號等）。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限從建庫至2019年10月10日。此外，追溯已獲臨床試驗(yàn)報(bào)告論文或綜述的參考文獻(xiàn)中的相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)，以補(bǔ)充獲得相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。中文檢索“支氣管哮喘”“哮喘”“熱敏灸”“電針”“針刺”“穴位貼敷”“埋線”；英文檢索詞為“acupoint application”or “heat-sensitive moxibustion”or“Acupoint embedding”or“acupuncture”or“electroacupuncture”and“bronchial asthma”and“randomized controlled”“Trial”“RCT”。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 使用Note Express3.0軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理，由2名研究者（胡梨雨和蘭凱）分別獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選和納入。設(shè)計(jì)統(tǒng)一的數(shù)據(jù)資料提取表，由兩名研究者獨(dú)立完成研究數(shù)據(jù)提取，并相互核對，任何分歧都將通過與第3個審查者（陳伊镕）討論來解決。資料提取內(nèi)容包括：①研究的一般情況：文獻(xiàn)作者、發(fā)表日期、樣本量，年齡，性別等。②干預(yù)措施：試驗(yàn)組和對照組分別的病例數(shù)、干預(yù)措施等。③結(jié)局指標(biāo)：有效率。④改良Jadad評分值；

1.5 納入研究的質(zhì)量評價(jià) 2位研究者按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊5.1版推薦的Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具，對所納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)和修改后的Jadad評分量表對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏移評估包括7個方面，分別為：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對參與者和研究者施盲、評價(jià)者施盲、結(jié)局的完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚來源。每項(xiàng)以低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（Low risk）、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)（High risk）和不確定（Unclear）進(jìn)行評價(jià)[10]。采用修改后的Jadad量表對文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)，分別從隨機(jī)產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法和撤出與退出4方面進(jìn)行評分，總分為0～7分，其中4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)[11]。文獻(xiàn)的篩選與質(zhì)量評價(jià)由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行，如有不一致則與第3人討論解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用Revman5.3軟件進(jìn)行偏倚評價(jià)，采用Stata 14.0軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。網(wǎng)狀Meta分析通過在STATA的“mvmeta”命令綜合直接比較和間接比較而得出干預(yù)措施之間的排序[12-13]，網(wǎng)狀證據(jù)圖的繪制運(yùn)用Stata 14.0軟件networkplot命令實(shí)現(xiàn)[14]。評估二分類變量采用比值比（odd ratios，OR），和95%可信區(qū)間（credible intervals，CI），對于網(wǎng)狀 Meta分析結(jié)果的不一致性檢驗(yàn)，即是對既有直接證據(jù)又有間接證據(jù)的研究形成的閉合環(huán)進(jìn)行不一致性檢測，得出每個閉環(huán)內(nèi)的不一致因子，看IF值是否接近0，95%置信區(qū)間包括0，則說明存在不一致的可能性較小[12]；在Stata 14.0軟件中實(shí)現(xiàn)干預(yù)措施結(jié)果等級排序，以曲線下面積（surface under the cumulative ranking curves，SUCRA），其中SUCRA值是反映干預(yù)措施優(yōu)劣可能性指標(biāo)，其值越接近100%，表示該干預(yù)措施的療效越好[15]，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 884篇，經(jīng)過逐層篩選，排除低質(zhì)量及不符合納排標(biāo)準(zhǔn)，最終納入19個RCT[16-34]，全部為中文，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果 共納入的19篇RCT[16-34]共計(jì)支氣管哮喘1 460例，涉及穴位埋線3篇，熱敏灸5篇，穴位貼敷8篇，電針3篇，針刺 4 篇。在患者脫失方面，4 篇[17，26，31，33]研究報(bào)道了脫失，但結(jié)局并未進(jìn)行意向性分析；在不良反應(yīng)方面，3 項(xiàng)[16，17，34]報(bào)道了不良反應(yīng)。納入研究的基本特征具體見表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果見圖2、圖3。

2.3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 納入的19項(xiàng)RCT，其中穴位貼敷VS西藥4篇，埋線VS西藥1篇，針刺VS西藥2篇，埋線VS針刺2篇，熱敏灸VS西藥4篇，穴位貼敷VS電針2篇，穴位貼敷VS針刺1篇，熱敏灸VS穴位貼敷1篇，電針VS西藥2篇。結(jié)果顯示，各干預(yù)措施的網(wǎng)狀關(guān)系型圖見圖4，總體上呈現(xiàn)4個閉合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析

表1 納入研究特征表

圖3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

圖4 5種針灸相關(guān)療法干預(yù)支氣管哮喘有效率的網(wǎng)狀證據(jù)圖

2.3.2 小樣本效應(yīng)評估 本研究對有19項(xiàng)研究報(bào)道了有效率，因此本研究以有效率來進(jìn)行效應(yīng)評估，由圖可知大部分分散點(diǎn)位于漏斗圖的中上部，較均勻分布于回歸線的兩側(cè)，提示發(fā)表偏倚較小，但仍有2個分散點(diǎn)偏離回歸線較遠(yuǎn)，分布在底部不對稱部位，說明存在小樣本的影響，見圖5。

圖5 5種針灸相關(guān)療法干預(yù)支氣管哮喘有效率比較-矯正漏斗圖

2.3.3 一致性檢驗(yàn) 本研究19項(xiàng)RCT，6項(xiàng)干預(yù)措施中共形成4個閉合環(huán)：穴位貼敷-西藥-熱敏灸，西藥-埋線-針刺，穴位貼敷-西藥-電針，穴位貼敷-西藥-針刺。說明每個環(huán)3種治療措施之間既有直接比較，又有間接比較，一致性檢測即為檢測直接比較和間接比較的不一致性。若ROR接近1，且95%CI下限接近1，就說明之間比較與間接比較結(jié)果無明顯不一致。從結(jié)果可以看出，對于有效率評分的4個環(huán)，ROR 95%CI下限接近或包括1，僅穴位貼敷-西藥-熱敏灸形成的閉合環(huán)稍不一致。結(jié)果見圖6。

圖6 5種針灸相關(guān)療法干預(yù)支氣管哮喘有效率的一致性檢驗(yàn)結(jié)果

2.3.4 總有效率 本研究共納入18項(xiàng)研究報(bào)道了針灸相關(guān)療法對支氣管哮喘有效率影響。結(jié)果顯示：穴位貼敷、熱敏灸與西藥相比均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），其他3種針灸療法無明顯差異，具體見表2。有效率森林圖見圖7。排序方面，SUCRA曲線下面積越大，即有效率越佳，從曲線下面積及排名可以看出：熱敏灸最佳，具體見表3、圖8。

表2 5種針灸相關(guān)療法干預(yù)支氣管哮喘有效率的比較的網(wǎng)狀分析〔OR（95%CI）〕

表3 5種針灸相關(guān)療法干預(yù)支氣管哮喘有效率網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果排序表

圖7 5種針灸相關(guān)療法干預(yù)支氣管哮喘有效率的網(wǎng)狀Meta森林圖

圖8 6種干預(yù)措施有效率的SUCRA療效排序圖

3 討論

本次研究運(yùn)用網(wǎng)狀Meta分析的方法比較了5種針灸相關(guān)療法治療支氣管哮喘的有效性并進(jìn)行了排序，結(jié)果顯示在有效率方面，熱敏灸、穴位貼敷與西藥相比，有較好的療效，在有效率的排序方面熱敏灸最優(yōu)，其余依次為穴位貼敷、埋線、針刺、電針、西藥。總之熱敏灸在改善支氣管哮喘有效率方面具有明顯的優(yōu)勢。

針灸治療支氣管哮喘臨床有效，與其作用機(jī)制也是分不開的。研究表明，針灸可以改善肺的通氣功能，可抗炎、提高免疫機(jī)制及調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)[35]；而針灸療法中的熱敏灸又稱熱敏懸灸，全稱“腧穴熱敏化艾灸新療法”，屬于針灸的一種。古文云“灸之要，氣至而有效”，熱敏灸即是在根據(jù)敏化狀態(tài)的穴位而精準(zhǔn)治療，且敏化的穴位可激發(fā)經(jīng)氣感傳至氣至病所，提高療效。張偉等[36-37]研究發(fā)現(xiàn)熱敏灸通過降低哮喘大鼠血清IL-4、IgE含量，提高IFN-γ/IL-4及Th1/Th2，改善免疫學(xué)機(jī)制，從而達(dá)到良好的效果，其做的另一項(xiàng)研究同樣表明熱敏灸在降低哮喘炎癥反應(yīng)方面顯著優(yōu)于普通懸灸。

在既往關(guān)于熱敏灸與其他療法比較治療支氣管哮喘的系統(tǒng)評價(jià)中，Xiong J等[38]在2014年的系統(tǒng)評價(jià)中得出熱敏灸在療效方面并無表現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)西藥和穴位敷貼的治療，就長期療效而言，可能優(yōu)于熱敏灸。但陳新宇等[39]在2016年的系統(tǒng)評價(jià)中得出熱敏灸治療支氣管哮喘較常規(guī)治療手段更有效。本研究利用網(wǎng)狀Meta分析，綜合直接比較和間接比較，排除隨機(jī)方式不正確及未明確隨機(jī)方法的研究后得出的結(jié)論，與最近的結(jié)論相符。

但是本研究其存在一定的局限性：①納入研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效標(biāo)準(zhǔn)不一，導(dǎo)致一定的偏倚；②治療療程、次數(shù)，對照組西藥種類不一等均可造成一定程度的偏倚和異質(zhì)性，限于納入研究數(shù)目少未進(jìn)行亞組分析；③對于分配隱藏及盲法僅1項(xiàng)研究做到，雖然針灸對盲法的實(shí)施有一定的困難，但是對于第3方評價(jià)者還是可以做到的，因?yàn)閷τ谥夤芟行实脑u價(jià)是評分，主觀性較強(qiáng)，第3方評價(jià)可減少一定程度的偏倚。④雖然關(guān)于針灸相關(guān)療法治療支氣管哮喘的RCT不少，但是高質(zhì)量研究較少，導(dǎo)致本研究納入文獻(xiàn)較少，5種針灸療法相互之間比較也不多，且研究的樣本量均不多，導(dǎo)致可能的小樣本效應(yīng)。由于未檢索到經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，故未對5種針灸療法進(jìn)行成本分析。

綜上，熱敏灸治療支氣管哮喘有效率方面療效最佳，穴位貼敷療法次之。在未來研究方向上，還需大樣本及高質(zhì)量RCT進(jìn)一步驗(yàn)證其療效及更多針灸療法相互之間的直接比較的RCT來彌補(bǔ)間接比較的不足。