NLR聯合降鈣素原對COPD急性加重期細菌感染患者預后價值探討

羅德云，陳菊屏

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）急性加重是一種呼吸道癥狀急劇惡化的不良事件，常由氣道細菌（50%）、病毒（30%～60%）感染或其他因素（15%～20%）誘發［1］。

COPD急性加重會增加患者的住院率、死亡率，降低患者的生存質量［2］。因此，早期評估患者的死亡風險十分重要。COPD急性加重常由氣道細菌感染誘發，而降鈣素原（procalcitonin，PCT）與細菌感染的相關性最強，在細菌感染時其水平會明顯升高［3］。另有研究發現，中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）與COPD急性加重期患者的預后有關［4］。目前，用NLR聯合PCT預測COPD急性加重期細菌感染住院患者死亡的報道鮮見，本研究旨在探討兩者聯合評估COPD急性加重期細菌感染住院患者死亡的臨床價值。

1 對象與方法

1.1研究對象 2015年1月—2018年8月西南醫科大學附屬醫院共收治239例COPD急性加重期且痰培養至少2次發現有細菌感染的患者，排除缺乏PCT檢查的29例，最終共納入210例。急性加重期的COPD患者均符合2018年全球倡議（GOLD）指南制定的診斷標準［5］。依據出院時的生存狀態分為病死組22例，男15例，女7例，平均年齡（75.23±8.13）歲，有吸煙史者12例（未戒煙者10例，戒煙者2例）。存活組188例，男138例，女50例，平均年齡（71.85±10.08）歲，有吸煙史者113例（未戒煙者100例，戒煙者13例）。2組年齡（t=1.515）、性別（χ2=0.272）、吸煙史（χ2=0.253）差異無統計學意義，具有可比性。

1.2納入與排除標準 納入標準：所有納入的急性加重期COPD患者痰培養至少2次發現細菌感染。排除標準：（1）存在呼吸系統以外系統的感染。（2）存在結締組織疾病。（3）合并惡性腫瘤。（4）合并嚴重的肝腎等臟器疾病。（5）存在甲狀旁腺疾病。（6）本研究涉及的臨床數據［PCT、血氣分析、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）］不完整者。

1.3研究方法 （1）收集所有COPD急性加重期細菌感染患者的臨床資料，比較2組的年齡、性別、住院時間、病程、吸煙史等一般資料。吸煙定義為連續或累計吸煙時間至少6個月。（2）入院后24 h內的炎癥指標：PCT、CRP、白細胞計數（white blood cell，WBC）、中性粒細胞計數（neutrophil count，NEU）、NLR、纖維蛋白原。血氣分析指標：酸堿度、動脈血二氧化碳分壓［arterial carbon dioxide partial pressure，p（CO2）］、動脈血氧分壓［arterial oxygen partial pressure，p（O2）］。血紅蛋白、肌酐、白蛋白等生化指標。（3）采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析NLR、PCT及組合后形成的新指標預測患者死亡的曲線下面積（area under the curve，AUC）、最佳界值（cut-off）、約登指數、特異度、敏感度。分析COPD急性加重期細菌感染住院患者死亡的危險因素。

1.4統計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行數據統計分析。計量數據符合正態分布的用±s表示，2組間比較用t檢驗；不符合正態分布的用M（P25,P75）描述，組間比較采用Kolmogorov-smirnovZ檢驗。計數資料用例（%）描述，組間比較用χ2檢驗。二分類logistic回歸進行影響因素分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.12組一般資料比較 病死組的住院時間明顯短于存活組（P＜0.05），而病程差異無統計學意義，見表1。

Tab.1 Comparison of general data between the two groups表1 2組一般資料比較 ［M（P25，P75）］

2.22組生化指標比較 病死組的WBC、NEU、NLR、PCT、CRP、p（CO2）高于存活組，pH值、白蛋白低于存活組（均P＜0.05），余指標差異無統計學意義，見表2。

Tab.2 Comparison of biochemical indicators between the two groups表2 2組生化指標比較

2.3COPD急性加重期細菌感染患者死亡的多因素Logistic回歸分析 以是否死亡（存活=0，死亡=1）為因變量，WBC、NEU、CRP、NLR、PCT、p（CO2）、pH值、白蛋白為自變量。二分類Logistic回歸分析顯示，較高的NLR和PCT是患者死亡的危險因素，見表3。

Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of death in patients with bacterial infection of acute exacerbation of COPD表3 COPD急性加重期細菌感染患者死亡的多因素Logistic回歸分析

2.4NLR和PCT及聯合檢測對患者預后的預測價值 以NLR和PCT為自變量作Logistic回歸分析，得到一個預測概率值即聯合檢測指標，以預測概率值為一個新的自變量。以NLR和PCT及聯合檢測指標作ROC曲線分析，結果顯示聯合預測指標的AUC高于單一指標。見表4、圖1。

Tab.4 Predictive values of NLR,PCT and NLR combined with PCT for prognosis表4 NLR和PCT及聯合檢測對患者預后預測價值

Fig.1 ROC curves of NLR,PCT and NLR combined with PCT圖1 NLR和PCT及聯合檢測的ROC曲線

3 討論

COPD是全球常見的呼吸系統疾病，其發病率和死亡率逐年上升；造成沉重的個人及社會經濟負擔［5］。COPD急性加重常導致較高的住院率及死亡率，而約50%的COPD急性加重常由氣道細菌感染誘發［6］。本研究結果顯示，病死組的炎癥指標（WBC、NEU、CRP、NLR、PCT）明顯高于存活組。PCT是一種由甲狀腺濾泡旁細胞分泌的，在正常生理狀態下血清中含量極低的降鈣素前體物質。在細菌感染時，尤其是全身性細菌感染時血清中的PCT會明顯升高［3，7］。本研究ROC曲線顯示PCT預測患者死亡的AUC大于0.7，為0.755，最佳界值為0.115μg/L，敏感度0.909，特異度0.564，可見PCT具有良好的預測價值。同時，Logistic回歸分析顯示，患者的死亡風險與PCT值呈正相關，隨著PCT值的升高而增加。研究顯示，PCT值為2～10μg/L時，常提示患者存在膿毒癥的可能；PCT＞10μg/L時，應高度懷疑存在嚴重的細菌感染或膿毒性休克［3］。可見PCT值越高，細菌感染越重，嚴重的感染會并發膿毒癥、膿毒性休克、多器官功能衰竭，從而增加患者的死亡風險。

慢性炎癥為COPD的重要發病機制，不僅存在于氣道，全身也存在持續的炎癥反應［8］。COPD急性加重會增強全身炎癥反應，促進大量的炎癥細胞、炎癥介質釋放，從而導致外周炎癥標志物升高。NLR是一種臨床上易獲取、廉價的炎癥指標，可用于描述系統性炎癥水平［9］。研究認為，NLR比傳統的炎癥指標（WBC、CRP、血沉）能更敏感地反映機體感染細菌時的炎癥水平［10］。另有研究發現，NLR能反映COPD患者的病情惡化程度［11］。Aksoy等［12］研究認為，NLR為13.0～14.0的患者需考慮入住重癥監護病房。Teng等［13］研究認為，NLR能預測COPD急性加重期患者的病死率。本研究結果顯示，病死組的NLR明顯高于存活組；ROC曲線顯示NLR的AUC為0.790，最佳界值為 10.435，敏感度 0.727，特異度0.739；Logistic回歸分析顯示，較高的NLR是患者死亡的危險因素。Yao等［14］對303例COPD急性加重期患者的研究發現，NLR≥6.24是患者死亡的高危因素。本研究中預測患者死亡的NLR界值較高，可能與本研究納入的對象均合并細菌感染有關。

目前，已有研究發現PCT聯合NLR能降低COPD急性加重期細菌感染的漏診率［15］。而將兩者聯合用于預測COPD急性加重期細菌感染住院患者死亡的報道少見。單一診斷指標之間可能會存在相互混雜的影響，通過對多個指標進行Logistic回歸分析后得到的預測概率值進行ROC曲線分析這種方法，不僅能同時校正各指標，也能排除各指標間的混雜影響及提高ROC曲線的工作性能［16-17］。目前，多指標聯合診斷的統計學方法廣泛運用于腫瘤［18］、循環系統［19］等領域。本研究通過對NLR和PCT進行Logistic回歸分析，將回歸方程新形成的預測概率值作為一個獨立的預測指標進行ROC曲線分析，ROC曲線顯示NLR聯合PCT的AUC高于單一指標，AUC為0.864，可見兩者聯合預測患者死亡的價值高于單一指標。

另外，評估COPD急性加重期細菌感染患者的死亡風險還應綜合考慮其他影響因素。呼吸道細菌感染是導致COPD急性加重的常見原因，而支原體等非典型病原體感染也會誘發COPD急性加重。本研究納入的多數患者入院前已使用抗菌藥物，可能會影響PCT和NLR。因此，還應重視非典型病原體感染誘發的急性加重情況。