XELOX和FOLFOX化療方案對(duì)中晚期胃癌患者生活質(zhì)量的影響及毒副反應(yīng)

李紅志，邵珊珊，邵衛(wèi)玲，陳德虎

(泰州市人民醫(yī)院，1.腫瘤科；2.普外科，江蘇 泰州 225300)

胃癌是一種起源于胃黏膜上皮的常見消化道惡性腫瘤，在我國居各種惡性腫瘤發(fā)病率的第一位，患者以中老年人為主，男女比例約為2∶1。流行病學(xué)報(bào)道[1]顯示，2012年我國新確診胃癌高達(dá)42.4萬例，死亡病例高達(dá)29.8萬例，5年相對(duì)生存率僅為27.4%，而且農(nóng)村地區(qū)(尤其是男性)的胃癌患病率有明顯上升。結(jié)合我國人口老齡化進(jìn)程加快、人口基數(shù)龐大和農(nóng)業(yè)人口所占比重大等基本國情，胃癌造成的社會(huì)疾病負(fù)擔(dān)呈逐漸加重趨勢(shì)，我國胃癌的防治形勢(shì)尤為嚴(yán)峻[2]。早診斷、早治療是控制胃癌進(jìn)展、改善患者預(yù)后的唯一途經(jīng)，但目前臨床確診的胃癌患者中有相當(dāng)部分已屬于中晚期，此類患者癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散，病情惡性程度較高，已喪失了手術(shù)根治機(jī)會(huì)，化學(xué)治療是盡可能控制病情、延長生存期和改善生活質(zhì)量的首選[3]。雖然胃癌對(duì)化學(xué)藥物比較敏感，但至今包括美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)、歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)等權(quán)威機(jī)構(gòu)頒發(fā)的癌癥防治指南也尚未給出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化療方案。究竟何種化療方案能讓患者最大化獲益尚無定論[4]。基于此，本研究收集120例IIIa～I(xiàn)V期胃癌患者，分別采用XELOX和FOLFOX化療方案分組治療，比較兩種化療方案的效果。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集泰州市人民醫(yī)院2014年2月至2017年2月收治的120例中晚期胃癌患者。采用單盲隨機(jī)分組法將120例患者分為對(duì)照組和觀察組，每組各60例。對(duì)照組中，男性38例，女性22例；年齡24～73歲，平均(57.28±6.48)歲；臨床分期IIIa期25例，IIIb期22例，IIIc期8例，IV期5例；病理類型包括低分化腺癌25例，中分化腺癌17例，黏液腺癌14例，其他4例。觀察組中，男性36例，女性24例；年齡36～75歲，平均(57.32±6.51)歲；臨床分期IIIa期24例，IIIb期21例，IIIc期9例，IV期6例；病理類型包括低分化腺癌26例，中分化腺癌16例，黏液腺癌15例，其他3例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：均通過病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、X線線氣鋇雙重造影、內(nèi)鏡病理以及CT或MRI等影像學(xué)檢查確診，且符合中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)頒發(fā)的“胃癌規(guī)范化診療指南(試行)[5]”標(biāo)準(zhǔn)；患者年齡40～75歲，精神意識(shí)清醒，具備基本的溝通交流能力；臨床分期IIIa～I(xiàn)V期；一般健康狀態(tài)評(píng)分(performance status，PS)0～1分，功能健康狀態(tài)(Karnofsky，KPS)評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；患者對(duì)研究知情并簽署知情同意書并獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者入組前接受過分子生物治療，合并其他惡性腫瘤、嚴(yán)重心腦血管疾病或化療相關(guān)禁忌癥。兩組胃癌患者上述基線資料分布均衡，組間差異比較不顯著(P>0.05)。

1.2 方法

兩組胃癌患者均由本院具有5年以上腫瘤內(nèi)科經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)治療。(1)對(duì)照組采用FOLFOX化療方案：亞葉酸鈣(CF)+氟尿嘧啶(5-FU)+奧沙利鉑(L-OHP)。方法：CF(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán))200 mg/m2，第1～2天，靜脈滴注2 h；5-FU(上海旭東海普藥業(yè)有限公司)400 mg/m2，IV第1～2天；5-FU(上海旭東海普藥業(yè)有限公司)600 mg/m2，44 h持續(xù)靜脈推注；L-OHP(江蘇奧賽康股份有限公司)85 mg/m2，第1天，靜脈滴注2 h。每兩周重復(fù)，14 d為1個(gè)周期。(2)觀察組采用XELOX化療方案：卡培他濱(Cap)+奧沙利鉑(L-OHP)。方法：Cap(江蘇恒瑞股份有限公司)1 000 mg/m2，口服，2次/d，持續(xù)14 d；L-OHP(江蘇奧賽康股份有限公司)130 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天，21 d為1個(gè)周期。兩組持續(xù)化療2～4個(gè)周期，治療期間給予預(yù)防性中樞性止吐藥、保肝及免疫強(qiáng)化藥物，給予營養(yǎng)支持等。

1.3 觀察指標(biāo)

采用實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評(píng)價(jià)療效，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，腫瘤緩解有效率(RR)=(CR+PR)/總數(shù)，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總數(shù)。采用美國國家癌癥研究院(NCI)制定的毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTC)評(píng)估兩組毒副反應(yīng)情況。通過定期復(fù)查、上門拜訪、QQ/微信/電話等形式隨訪2年，統(tǒng)計(jì)兩組1年、2年的生存率，若患者因非胃癌因素或意外死亡，仍記為死亡病例。化療結(jié)束后采用EORTC制定的生活質(zhì)量量表(QLQ-STO22)評(píng)估生活質(zhì)量，QLQ-STO22量表有9個(gè)分量表，共22個(gè)條目，每個(gè)分量表線性轉(zhuǎn)換后得分范圍0～100分，評(píng)分越高，表示生活質(zhì)量越差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者實(shí)體瘤療效比較

兩組均無CR病例，且兩組RR及DCR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組患者化療毒副反應(yīng)比較

兩組化療期間的毒副反應(yīng)主要包括血小板減少、白細(xì)胞下降、手足綜合征、惡心嘔吐、脫發(fā)、口腔黏膜炎、疲乏、腹瀉、肝功能損傷等，毒副癥狀程度以I～I(xiàn)I度為主。兩組血小板減少、白細(xì)胞下降、脫發(fā)、疲乏和肝功能損害發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組惡心嘔吐、腹瀉發(fā)生率低于對(duì)照組，但手足綜合征、口腔黏膜炎發(fā)生率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者化療毒副反應(yīng)比較[n(%)]

2.3 兩組患者隨訪2年生存率比較

兩組患者均成功隨訪1年，組間1年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；截至2年隨訪期末，觀察組失訪3例，對(duì)照組失訪1例，組間2年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者隨訪2年生存率比較[n(%)]

2.4 兩組生活質(zhì)量QLQ-STO22量表評(píng)分比較

QLQ-STO22量表中，兩組患者的吞咽困難、胃部疼痛、呃逆、飲食受限、焦慮、口干、味覺、軀體形象和脫發(fā)9項(xiàng)評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表4。

表4 兩組患者化療后QLQ-STO22量表評(píng)分比較

3 討論

胃癌發(fā)病隱匿，大多數(shù)患者早期無明顯癥狀，僅有少數(shù)患者有惡心、嘔吐或類似潰瘍疾病的上消化道癥狀，且癥狀程度較輕，缺乏特異性。這導(dǎo)致臨床確診胃癌患者以中晚期居多，不具備手術(shù)根治的條件，積極給予敏感化療方案治療是改善患者預(yù)后的主要途徑[6]。由于化療藥物具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，加上胃癌患者中老年人所占比重較大，生理機(jī)能和耐受性明顯下降，且多合并多種基礎(chǔ)疾病，化療毒副反應(yīng)也是臨床需重視的問題[7]。此外，隨著醫(yī)學(xué)模式改變，“以患者為本”的醫(yī)療理念深入人心，腫瘤治療不僅僅局限于盡可能控制病情，而是注重高效性、耐受性和安全性的結(jié)合，努力改善患者的生活質(zhì)量[8]。

XELOX和FOLFOX是目前比較常用的化療方案，NCCN指南也將其作為≥70歲晚期胃癌的推薦化療方案，但關(guān)于二者的應(yīng)用效果比較存在一定爭議[9]。FOLFOX化療方案中，L-OHP屬于第三代鉑類抗癌藥物，與順鉑(DDP)和卡鉑(CBP)的抗瘤活性譜存在一定差異，且不存在交叉性耐藥。L-OHP的細(xì)胞毒性更強(qiáng)，通過與腫瘤癌細(xì)胞DNA交聯(lián)來抑制和阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮抗腫瘤的效果[10]。而且L-OHP與CF、5-FU聯(lián)用產(chǎn)生協(xié)同作用，L-OHP破壞癌細(xì)胞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，5-FU抑制癌細(xì)胞DNA的合成，CF是5-FU的增效劑，增強(qiáng)化療的抗癌活性[11]。張亞琨等[12]研究運(yùn)用FOLFOX化療方案治療進(jìn)展期胃癌取得了積極療效，毒副反應(yīng)以骨髓抑制、周圍神經(jīng)反應(yīng)等為主。XELOX是治療晚期大腸癌的常用化療方案，近些年發(fā)現(xiàn)其對(duì)胃癌也有積極效果，而且和傳統(tǒng)化療或紫杉類藥物不存在交叉耐藥性[13-14]。XELOX方案Cap是5-FU的前體藥物，口服給藥后在肝臟細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞經(jīng)過3種酶代謝轉(zhuǎn)化成5-FU，從而發(fā)揮抗腫瘤效果[15]。Gollins等[16]報(bào)道指出，腫瘤組織中胸苷磷酸化酶(TP)的濃度較正常組織顯著較高，而TP是Cap酶代謝轉(zhuǎn)化5-FU過程的重要物質(zhì)，確保Cap在腫瘤組織中大量轉(zhuǎn)化5-FU，并與L-OHP發(fā)揮抗腫瘤的協(xié)同作用。而且與FOLFOX化療方案相比，Cap直接口服給藥，經(jīng)腸黏膜吸收，無需深靜脈置管，減輕患者生理痛苦和避免了導(dǎo)管相關(guān)性感染和血栓發(fā)生，更易被患者所接受[17]。

本研究顯示，XELOX方案的RR及DCR分別為51.67%、86.67，與FOLFOX案的46.67%、83.33%相較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2年隨訪顯示，兩組1年、2年生存率也無顯著差異，說明兩種化療方案治療中晚期胃癌的近期療效相當(dāng)，與徐曉寧等[18]研究結(jié)論存在吻合。CTC評(píng)估顯示，兩組均出現(xiàn)I～I(xiàn)I度的毒副反應(yīng)，患者均可耐受，未出現(xiàn)中斷化療或化療相關(guān)性死亡；但XELOX和FOLFOX方案的毒副作用存在一定差異，觀察組惡心嘔吐、腹瀉發(fā)生率均低于對(duì)照組，但手足綜合征、口腔黏膜炎發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，說明XELOX和FOLFOX方案的化療安全性相當(dāng)，毒副反應(yīng)均可耐受，和文獻(xiàn)報(bào)道[19]結(jié)論相似。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者化療結(jié)束后QLQ-STO22量表9項(xiàng)評(píng)分均無顯著差異，與海花等[20]研究結(jié)論相吻合，說明XELOX和FOLFOX方案對(duì)患者生活質(zhì)量的改善效果相當(dāng)。

綜上所述，XELOX和FOLFOX方案治療中晚期胃癌的近期療效相當(dāng)，對(duì)腫瘤緩解和改善生活質(zhì)量均有積極作用，雖然部分毒副作用有一定差異，但均可耐受，不影響順利化療。