右美托咪定對老年病人胃癌根治術術后炎癥因子及認知功能的影響

張新科，司小萌，郭培霞

在我國胃癌的死亡率占到了所有惡性腫瘤死亡率的近三分之一，胃癌根治術是目前治療胃癌的主要方法之一［1-2］。老年人隨著年齡的增長，機體的各器官功能相對低下，術后恢復能力下降，術后傷口疼痛會刺激炎性反應的產生，從而不利于病人后期的康復。術后認知障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是一種急性精神紊亂綜合征，有研究報道顯示老年病人進行全麻手術后產生認知功能障礙的發生率較高［3］，認知功能障礙發展到最后會造成永久的認知障礙，最終導致獨立生活能力喪失［4］。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，具有良好的鎮痛、鎮靜以及抗焦慮作用且對病人意識的影響程度較小，并且具有一定的抗炎作用［5-6］。本次研究通過觀察評價右美托咪定對老年病人胃癌根治術后炎癥因子及術后認知功能的影響，探討右美托咪定的抗炎作用及對POCD的影響，為老年胃癌根治術病人臨床麻醉藥物的選擇提供一定的研究依據，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年2月至2018年2月南陽市中心醫院外科收治予胃癌根治術治療的老年病人60例作為研究對象，其中男性41例，女性19例，年齡范圍為65～75歲，體質量范圍為55～78 kg，采用隨機數字表法分為觀察組與對照組，每組30例。觀察組病人在麻醉誘導前靜脈泵入0.5μg/kg的右美托咪定，泵注15 min，術中右美托咪定維持劑量為0.2 μg·kg-1·min-1；對照組給予同體積的0.9%氯化鈉溶液靜脈注射。

1.2 納入標準［7］（1）符合美國麻醉醫師協會（American Society Anesthesiology，ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級；（2）年齡范圍為65～75歲，體質量范圍為50～80 kg，精神狀態良好；（3）術前凝血功能正常且腹壁皮膚無破損感染；（4）在手術之前未服用過精神藥物、鎮靜藥物及具有麻醉性鎮痛藥物史的病人；（5）無先天性疾病，嚴重的心肺肝腎疾病及藥物過敏史；（6）術前術后各項檢查資料完整；（7）病人簽署知情同意書。研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.3 排除標準（1）心、肺、肝、腎功能異常以及存在肝、肺和腹腔轉移的病人；（2）有藥物過敏史的病人；（3）術前檢查存在凝血功能障礙的病人；（4）在手術之前服用過精神藥物、鎮靜藥物及具有麻醉性鎮痛藥物史的病人；（5）病人患有對本次研究有影響的免疫及內分泌疾病；（6）手術后出現嚴重不良反應的病人。

1.4 主要藥品硫酸阿托品注射液（2 mL：1 mg，天津藥業集團新鄭股份有限公司，生產批號61702093）鹽酸右美托咪定注射液（2 mL：200μg，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，生產批號170213BP）；枸櫞酸芬太尼（10 mL：0.5 mg，宜昌人福藥業有限責任公司，生產批號71D02023）；注射用鹽酸瑞芬太尼（1 mg，宜昌人福藥業有限責任公司，生產批號70A02051）；異丙酚（20 mL：200 mg，江蘇恩華藥業股份有限公司，生產批號20170207）；順苯磺酸阿曲庫銨粉針劑（10 mg，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，生產批號17021621）；咪達唑侖注射液（1 mL：5 mg，江蘇恩華藥業股份有限公司，生產批號71F10221）；0.9%氯化鈉注射液（河南利欣制藥股份有限公司，生產批號S1702053）。

1.5 主要儀器與試劑盒麻醉機（江蘇泰興奧凱醫療設備有限公司，型號：MJ-560B1）；監護儀（BeneV-iewT9，深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司）；電子鎮痛泵（南京寧創醫療設備有限公司，型號：BA-3型）；人B因子（BF）酶聯免疫分析（ELISA）試劑盒（上海高創化學科技有限公司，批號503183），TNF-α酶聯免疫分析（ELISA）試劑盒（武漢博士德生物工程有限公司，批號EK0525）。

1.6 麻醉方式［8］所有病人在術前禁食禁水8 h且均未使用術前鎮痛藥，采用全憑靜脈麻醉，常規開通靜脈通路，麻醉誘導前10 min靜脈推注阿托品0.5 mg，常規監測心電圖（ECG）、血壓（BP）、心率（HR）及血氧飽和度（SpO2）。觀察組麻醉誘導前靜脈泵入0.5μg/kg的右美托咪定，泵注15 min；對照組泵注等體積的0.9%氯化鈉注射液；觀察組術中右美托咪定維持劑量為0.2 μg·kg-1·min-1，對照組采用相同劑量的0.9%氯化鈉注射液持續輸注。兩組麻醉誘導和維持相同：靜脈推注咪達唑侖0.05 mg/kg、丙泊酚2.5 mg/kg、芬太尼3.5 μg/kg和順式阿曲庫胺1.5 mg/kg，誘導后經口行氣管插管，氣管插管后行機械通氣，常規給予頸內靜脈穿刺置管。麻醉維持：術中兩組均持續泵注順式阿曲庫胺 1 μg·kg-1·min-1，靜脈輸注異丙酚 150 μg·kg-1·min-1，瑞芬太尼 0.1 μg·kg-1·min-1。于手術結束前10 min停止麻醉藥物的輸注，術后所有病人均采用靜脈自控鎮痛。兩組病人麻醉均由同一麻醉醫師進行操作。

1.7 觀察指標①兩組病人術前30 min（T1）、術畢（T2）、術后24 h（T3）、48 h（T4）抽取外周靜脈血，4℃離心（4 000 r/min）15 min，取上清，置于-80℃超低溫冰箱保存待測。比較兩組病人術前30 min（T1）、術畢（T2）、術后24 h（T3）、48 h（T4）血清中白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平及血清神經損傷標志物中樞神經特異性蛋白（S100β），神經特異性烯醇化酶（NSE）水平。②術前30 min（T1）、術畢（T2）、術后24 h（T3）、48 h（T4）采用簡易智能精神狀態量表（MMSE）進行評分，術后MMSE評分低于術前2分以上，且總分≤24分，認定為POCD［9］。評價兩組病人術后認知功能。③術后24 h兩組病人不良反應的發生率。

1.8 統計學方法采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料采用±s表示，組間比較采用獨立樣本的t檢驗進行，計數資料組間比較采用χ2檢驗進行。與同組術前（T1）比較，不同時間點的比較采用重復測量資料的方差分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較兩組年齡、體質量、性別、手術時間以及ASA分級等各項資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 胃癌根治術60例觀察組和對照組一般資料比較

2.2 兩組病人各個時間點血漿中IL-6、IL-10、TNF-α及S100β、NSE含量比較與同組術前（T1）比較，兩組病人各時間點IL-6、IL-10、TNF-α濃度均差異有統計學意義（P＜0.05），T2、T3時間點S100β、NES濃度差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組術后T2、T3、T4時間點IL-6、TNF-α、S100β以及NES濃度均低于對照組（P＜0.05），IL-10濃度高于對照組（P＜0.05），差異有統計學意義，見表2。

表2胃癌根治術治療60例觀察組和對照組各個時間點血漿中IL-6、IL-10、TNF-α及S100β、NSE含量比較/（n＝30，±s）

表2胃癌根治術治療60例觀察組和對照組各個時間點血漿中IL-6、IL-10、TNF-α及S100β、NSE含量比較/（n＝30，±s）

注：IL-6為白細胞介素6；IL-10為白細胞介素-10；TNF-α為腫瘤壞死因子α；S100β為中樞神經特異性蛋白；NSE為神經特異性烯醇化酶，與同一時間點對照組進行比較，aP＜0.05，與同組T1時間點比較，bP＜0.05

組別對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組T4（術后48 h）195.07±15.11b 117.64±18.31ab 41.69±15.32b 62.78±16.33a b 35.56±6.47b 28.66±7.49a b 0.143±0.028 0.131±0.011a 6.69±1.34 6.77±2.01a例數30 30 30 30 30 30 30 30 30 30指標IL-6/（mmol/L）IL-10/（mmol/L）TNF-α/（pg/mL）S100β/（μg/L）NSE/（μg/L）T1（術前30 min）93.77±10.13 95.23±13.09 24.45±6.23 25.05±7.65 13.37±4.15 14.75±4.73 0.133±0.023 0.136±0.021 6.41±1.72 6.35±2.07 T2（術畢）449.57±26.22b 407.33±32.92a b 36.44±6.28b 47.16±9.73a b 29.74±8.49b 21.45±6.67a b 0.235±0.057b 0.182±0.033a b 11.45±1.43b 8.37±1.44a b T3（術后24 h）273.75±20.07b 205.75±27.11ab 40.54±9.87b 50.88±10.07a b 33.79±9.67b 25.32±10.49a b 0.201±0.021b 0.166±0.013a b 8.88±1.79b 7.37±1.93a b

2.3 兩組病人各時間點MMSE評分變化情況與同組T1時間點比較，觀察組與對照組病人術后24 h的MMSE評分變化均差異有統計學意義（P＜0.05）；與觀察組比較，對照組術后24 h的MMSE評分變化低于觀察組（P＜0.05），差異有統計學意義，見表3。

表3 胃癌根治術60例觀察組和對照組各個時間點MMSE評分變化情況/±s

表3 胃癌根治術60例觀察組和對照組各個時間點MMSE評分變化情況/±s

注：與同一時間段對照組進行比較aP＜0.05，與同組T1時間點比較bP＜0.05

T3（術后48 h）26.05±3.34 26.88±3.01 1.011 0.316組別對照組觀察組t值P值例數30 30 T1（術前30 min）26.91±2.31 26.38±3.01 0.765 0.447 T2（術后24 h）21.33±2.79b 24.06±3.23a b 3.503 0.001

2.4 兩組病人術后不良反應發生率比較觀察組不良反應的發生率為6.7%，顯著低于對照組23.3%（χ2＝10.039，P＝0.003），差異有統計學意義，見表4。

表4 胃癌根治術60例觀察組和對照組術后不良反應發生率比較/例（%）

3 討論

POCD是一種老年人術后常見的神經系統并發癥，臨床上表現為記憶力受損、焦慮以及人格的改變，嚴重的甚至會出現精神錯亂，其具體發病原因不明，研究發現高齡是其發生發展的重要因素之一，手術中全身麻醉對病人術后認知功能也會產生一定的影響［9］。炎癥反應和POCD之間也存在著密切聯系，炎癥反應的研究是POCD發病機制研究過程中的中心環節［10］。TNF-α作為炎癥反應發生的起始因子，在創傷早期迅速升高，觸發炎癥反應，加劇損傷，能夠誘導IL-6的表達［11］。IL-6作為一種促炎細胞因子，參與全身炎癥反應與免疫調節，反映出機體炎癥的嚴重程度，其濃度高低與組織的損傷程度密切相關，濃度越高表示組織損傷程度越高，研究表明這些細胞因子能夠通過血腦屏障，改變細胞膜的通透性造成細胞水腫，影響突觸的連接功能，引起中樞神經系統的失憶反應，導致認知功能受損［12］。IL-10屬于抗炎因子，在炎癥反應過程中抑制TNF-α以及IL-6等炎癥因子的釋放，從而有效減輕機體的炎癥反應［13-14］。

血清中的S100β，NES是常用的腦損傷指標，分別代表了神經膠質細胞以及神經細胞的損傷程度［15］。有學者研究發現POCD病人術后血清中S100β水平顯著升高，血清中的S100β，NES水平反映了病人神經損傷程度，可以用于評價術后認知功能障礙［9］。鹽酸右美托咪定能夠抑制疼痛信號傳導至腦，產生一定的鎮靜作用，在降低病人應激反應的同時，減少炎癥因子釋放［16］。本次研究結果顯示與術前比較，兩組病人術后各時間點IL-6、IL-10、TNF-α濃度均差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組術后T2、T3、T4時間點上IL-6、TNF-α、S100β以及NES濃度均顯著低于對照組（P＜0.05），IL-10濃度顯著高于對照組（P＜0.05），說明右美托咪定能夠在一定程度上提高IL-10水平，降低TNF-α，IL-6的水平，有一定的抗炎作用，造成這一結果的原因可能是由于右美托咪定能夠提高蛋白酶活性，降低核因子κB介導的下游炎性因子的釋放最終起到抗炎作用，有效減輕腦損傷程度，降低POCD的發生率［17-18］。

MMSE是目前最常用的一種認知功能檢測方式，總分為30分，分數越高說明其認知功能越好［19］。本次研究結果顯示與術前比較術后兩組病人的MMSE評分均顯著下降（P＜0.05），觀察組病人的MMSE評分顯著高于對照組（P＜0.05），說明胃癌根治術會對老年病人術后的認知功能產生一定的影響，右美托咪定能夠有效減輕病人術后認知功能下降程度，從而起到預防POCD的作用。

要提高老年病人術后的預后以及生活質量就必須要重視術后不良反應的發生情況，減輕不良反應的發生率，阿片類藥物在使用過程中會引起惡心嘔吐、瘙癢、呼吸抑制等不良反應，右美托咪定與阿片類藥物的協同作用能夠增強其止痛作用且有效減輕不良反應的產生，其抗焦慮的作用還能有效減輕病人在導尿管留置中的不適反應，是臨床常用的輔助鎮靜藥物［20］。本次研究結果顯示術后24 h觀察組病人的不良反應發生率顯著低于對照組（P＜0.05）。

綜上所述，右美托咪定用于老年胃癌根治術，能夠有效抑制術后的炎性反應及認知功能障礙的產生，降低術后不良反應發生率，有助于病人的術后恢復。