2型糖尿病患者Roux-en-Y胃旁路術(shù)后血糖、胃腸激素、調(diào)節(jié)性B細胞和應(yīng)激激素的相關(guān)性

周曉剛 王林 覃先蓬 王凱

(四川省人民醫(yī)院胃腸外科，四川 成都 610000)

2型糖尿病(T2DM)是發(fā)病率較高的慢性代謝性疾病〔1〕，特征是胰島素抵抗和胰島功能進行性減退，臨床表現(xiàn)為糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂，并繼發(fā)水、電解質(zhì)、維生素及氧化平衡失調(diào)〔2〕。我國人口基數(shù)大，隨著經(jīng)濟的高速發(fā)展，居民生活行為方式的改變，近年來T2DM的患病人數(shù)以每年120萬例的速度遞增〔3〕，而且還出現(xiàn)發(fā)病年齡和并發(fā)癥發(fā)生年齡前移的新特點，成為影響我國居民身心健康的公共衛(wèi)生問題，因此，有效防治T2DM已成為我國和全球醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中極為重要的課題之一。Roux-en-Y胃旁路術(shù)(RYGB)是減肥手術(shù)的經(jīng)典術(shù)式〔4〕，近年研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者行RYGB療效確切，部分患者可獲得長期治愈〔5〕。但目前治療機制尚不明確，本研究對行RYGB的T2DM患者手術(shù)前后血糖水平、調(diào)節(jié)性B細胞(Breg)、胃腸激素、應(yīng)激激素水平變化的相關(guān)性進行分析。

1 資料與方法

1.1一般資料 四川省人民醫(yī)院2015年6月至2018年6月住院行RYGB的T2DM患者103例，根據(jù)中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會肥胖和糖尿病外科醫(yī)師委員會制訂的療效標(biāo)準(zhǔn)〔6〕，分為完全緩解組88例，男57例，女31例，年齡33～69〔平均(53.7±10.9)〕歲；改善組15例，男10例，女5例，年齡35～68〔平均(54.3±8.7)〕歲；兩組年齡、性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕且合并肥胖患者〔體重指數(shù)(BMI)≥32.5 kg/m2〕；②經(jīng)藥物和生活方式干預(yù)無效者；③自愿接受隨訪，并簽署腹腔鏡RYGB知情同意書；④6個月內(nèi)未服用過可能影響觀察指標(biāo)的藥物；排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴重并發(fā)癥、免疫缺陷性疾病、惡性腫瘤等終末期疾病患者；②合并心、肝、腦、腎等重要臟器功能損傷者；③失去手術(shù)適應(yīng)證者。

1.3手術(shù)方法 患者均采用全麻，取平臥位，于腹腔鏡下采用五孔法行RYGB術(shù)(五孔分別為左上腹部、右上腹部、劍突下、臍部、臍與劍突間)，分離胃小彎(食管胃接合處下方約8 cm)至賁門切跡后上方，用PSE60A做容量約為30 ml的胃小囊，完成后，用PSE60A將距Treitz韌帶100～120 cm處的小腸橫行切斷，關(guān)閉近端和遠端后分別與胃腸吻合口下方100～120 cm處小腸及胃小囊行側(cè)側(cè)吻合，連續(xù)縫合腸系膜缺損，依次縫合各切口。

1.4觀察指標(biāo) 術(shù)前、術(shù)后檢測患者BMI、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素、空腹C肽、胰島素抵抗指數(shù)水平。同時檢測胃腸道激素相關(guān)指標(biāo)，包括胃腸肽(GIP)、胃饑餓素(Ghrelin)、胰高血糖素樣肽(GLP)-1、瘦素(Leptin)；采用放射免疫法測定其中應(yīng)激激素皮質(zhì)醇(Cor)、去甲腎上腺素(NE)含量。采用美國 eBioscince 公司試劑盒，用流式細胞儀法檢測 CD19+CD24+CD38+B 細胞百分比。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行t檢驗。采用雙變量Pearson分析Breg、胃腸激素、應(yīng)激激素水平與FPG、BMI的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1手術(shù)前后血糖及療效相關(guān)指標(biāo)比較 術(shù)后12個月所有患者FPG、BMI、空腹胰島素、空腹C肽、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素抵抗指數(shù)明顯低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 糖尿病患者手術(shù)前后FPG及療效相關(guān)指標(biāo)比較

2.2不同療效患者手術(shù)前后相關(guān)指標(biāo)比較 兩組術(shù)前FPG、Breg、應(yīng)激激素、胃腸激素水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后12個月兩組FPG、Cor、 NE、Leptin較術(shù)前降低，Breg較術(shù)前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。術(shù)后12個月完全緩解組Ghrelin水平較術(shù)前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組術(shù)后12個月GIP、GLP-1水平與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。完全緩解組術(shù)后12個月FPG、Cor、NE、Ghrelin、Leptin明顯低于改善組，Breg明顯高于改善組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表2、表3。

2.3相關(guān)性分析 Breg與FPG、BMI呈正相關(guān)(r=0.842，0.703，均P<0.05)，Ghrelin與FPG、BMI呈負相關(guān)(r=-0.659，-0.582，均P<0.05)，Leptin與FPG、BMI呈負相關(guān)(r=-0.720，-0.697，均P<0.05)，Cor、NE與FPG呈負相關(guān)(r=-0.347，-0.334，均P<0.05)。見表4。

表2 兩組手術(shù)前后FPG、Breg、應(yīng)激激素水平比較

與本組治療前比較：1)P<0.05，下表同

表3 兩組手術(shù)前后胃腸激素水平比較

表4 Breg、胃腸激素、應(yīng)激激素水平與患者血糖、體重的相關(guān)性

3 討 論

目前減肥手術(shù)治療T2DM的機制尚未闡明，臨床主要有饑餓、神經(jīng)元、前后腸和Ghrelin假說等多種解釋，其中前、后腸學(xué)說比較受關(guān)注〔8〕。前腸假說認為RYGB術(shù)繞過了大部分胃、部分空腸及十二指腸，術(shù)后食欲下降，限制了進食量，人體攝入和吸收的營養(yǎng)物質(zhì)、碳水化合物減少，導(dǎo)致胃腸道結(jié)構(gòu)和腸道激素分泌改變，可降低部分前腸道Ghrelin的分泌〔9〕，從而降低胰島素抵抗因子水平，改善胰島素抵抗，導(dǎo)致血糖水平降低，體重下降等改變。而后腸假說認為，術(shù)后未消化完全的食糜可提前進入回腸，對GLP-1、PYY等激素的分泌具有刺激作用，與外周組織相互作用，并聯(lián)系腦一腸軸與中樞神經(jīng)系統(tǒng)共同調(diào)控葡萄糖水平和能量平衡〔10〕，從而達到長期穩(wěn)定血糖，并改善胰島素抵抗等肥胖相關(guān)并發(fā)癥。但這些假說均未得到證實。從近年來相關(guān)文獻報道顯示，不同的減肥手術(shù)對T2DM的治療作用不同〔11〕。杜德曉等〔12〕研究顯示，RYGB術(shù)治療后T2DM的完全緩解率達85%，高于袖狀胃切除術(shù)、胃綁帶手術(shù)等其他減肥手術(shù)，認為可能是RYGB術(shù)具有限制食物攝入及減少營養(yǎng)吸收的作用。本研究結(jié)果與杜德曉等〔12〕研究相符。患者行RYGB術(shù)后血糖下降先于體重下降，說明T2DM患者癥狀緩解并不完全是限制食物攝入及減少營養(yǎng)吸收。

研究發(fā)現(xiàn)，T2DM合并肥胖與免疫系統(tǒng)的廣泛激活有關(guān)〔13〕。Breg是指下調(diào)炎癥反應(yīng)，抑制適應(yīng)性免疫應(yīng)答的一類B細胞。Breg主要通過分泌多效細胞因子IL-10與其他免疫細胞相互作用來發(fā)揮負性炎癥調(diào)控作用，同時Breg也可以產(chǎn)生自身抗體，在自身免疫性疾病中發(fā)揮正向免疫調(diào)節(jié)功能。Blair等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)，在人類外周血中存在可分泌IL-10的Breg，其細胞表型為CD19+CD24+CD38+，可抑制輔助性T細胞的分化。魏玉香等〔15〕報道Breg分泌的IL-10能誘導(dǎo)異基因抗原特異性免疫耐受，降低炎癥水平并促進感染的控制。隨著研究的深入，目前已有多種B10細胞亞群被發(fā)現(xiàn)，但其表面標(biāo)記的描述尚未完全達成共識。本研究結(jié)果說明Breg細胞與T2DM存在明顯的相關(guān)性，Breg占百分比越高，患者血糖和體重控制效果越好。可能是長期高糖會對Breg造成不可逆損傷，表現(xiàn)在Breg凋亡增加，新生Breg不能相應(yīng)增加，同時糖毒性可導(dǎo)致Breg炎性反應(yīng)，導(dǎo)致胰島素含量持續(xù)減少，胰島素基因轉(zhuǎn)錄降低。但Breg在T2DM合并肥胖患者胰島素耐受中發(fā)揮的作用目前尚不清楚。

胃腸道激素包括促胰島素分泌肽和抗胰島素分泌肽。腸道上有許多葡萄糖敏感細胞，食物進入腸道后可刺激小腸分泌腸促胰島素，通過腸-胰軸調(diào)節(jié)胰島細胞分泌胰島素〔16〕。而腸抗胰島素則通過負反饋機制對餐后胰島素的分泌進行調(diào)節(jié)，以達到餐后血糖的穩(wěn)定。GIP、Ghrelin、GLP-1、Leptin均是近年來新發(fā)現(xiàn)的胃腸道激素，其中GLP-1是抗胰島素分泌肽，由遠端小腸及回腸的L細胞分泌，可能增加飽腹感，減緩腸道蠕動和減少食欲，并提高胰島素的敏感性〔17〕。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后12個月GLP-1水平略高于術(shù)前。Ghrelin是促胰島素分泌肽，由胃底腺體分泌，作用是促進胃腸蠕動，增進食欲，降低胰島素敏感性。Leptin可作用于胰島細胞，抑制胰島素的分泌。T2DM合并肥胖患者可產(chǎn)生Leptin抵抗。本研究結(jié)果顯示，Ghrelin、Leptin與血糖、體重相關(guān)。

對于重度糖尿病合并肥胖患者，手術(shù)是最有效的治療。本研究結(jié)果顯示，RYGB可長期控制血糖，穩(wěn)定減肥并改善胰島素抵抗。應(yīng)激激素分泌增加會導(dǎo)致血糖升高，高Cor、 NE與高血糖互為因果、互相影響，形成惡性循環(huán)，在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用，但具體的影響機制尚不明確。

綜上所述，RYGB可影響中樞對糖代謝的調(diào)節(jié)和能量平衡，有效控制血糖和減輕體重，降低并發(fā)癥的風(fēng)險，有著諸多的代謝益處，緩解糖尿病的許多并發(fā)癥，但也不能忽視RYGB術(shù)的不足，如手術(shù)對機體的損傷，術(shù)后微量元素及維生素丟失，還有術(shù)后出血、穿孔等并發(fā)癥，因此要不斷總結(jié)經(jīng)驗，改進術(shù)式進一步提高手術(shù)的安全性。