中藥干預痰證動物模型系統評價研究

尹 玫，李思琦，王 洋，劉 悅，張 哲，楊關林*

(1.遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 116600；2.遼寧中醫藥大學附屬醫院，遼寧 沈陽 110032)

痰證為痰濁之邪滯留于體內的病證，臨床上根據痰濁因、證部位及癥狀表現的不同，有風痰、燥痰、濕痰、寒痰、熱痰等病證[1]。“百病皆由痰作崇”，有研究顯示痰證相關疾病可出現在多個系統，如循環系統的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、急性心肌梗死；神經系統的腦梗死、缺血性腦血管??；呼吸系統的肺惡性腫瘤、肺炎、COPD；內分泌代謝系統的非胰島素依賴型糖尿病、代謝綜合征、高脂血癥；生殖系統的不孕癥等疾病[2]。構建動物模型是研究痰證的重要方法，本研究擬采用Meta分析方法進行中藥干預痰證動物模型的系統評價，為后續的痰證動物模型研究提供依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

由兩位研究者獨立篩選文獻，遇到有爭議的地方和第三位研究者共同協商。分別以痰證、中醫、中西醫、中藥、動物模型、草藥等為關鍵詞或主題詞檢索中文數據庫，包括CNKI、CBM、VIP、萬方數據庫。檢索時間為建庫到2018年10月1日。

1.2 文獻納入標準

研究對象為實驗性痰證動物模型，不限定動物模型的構建方式。干預措施為中藥組給予中藥或中成藥治療，模型組給予安慰劑對照治療。觀察指標為血清總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇。語種限制為中文。

1.3 文獻排除標準

排除：①臨床研究和綜述類文獻；②有關細胞及其他體外實驗的文獻；③干預措施為非中藥治療的文獻；④無法獲得數據的研究。重復發表的文獻僅保留1篇。

1.4 文獻資料提取

由兩位研究者獨立進行資料提取，遇到有爭議的地方和第三位研究者共同商議。包括動物類型、論文類型、干預措施、結局指標等，并交叉互審。

1.5 文獻偏倚風險評估

評估動物實驗質量的條目國際上有很多，但缺乏統一標準。本研究采用SYRCLE動物實驗偏倚風險評估工具推薦的6類偏倚類型共10個條目進行評價：選擇性偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、報告偏倚、其他偏倚。結果以“是”“否”和“不確定”分別代表低偏倚風險、高偏倚風險和不確定偏倚風險。由兩位研究者各自獨立閱讀文獻，并單獨進行偏倚風險評估，遇有不一致的評價結果時需由兩人討論解決，意見一致后通過，不一致時需由本篇通訊作者參與討論解決以達成一致結果。

1.6 統計學方法

使用Revman 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比(OR)或相對危險度(RR)為療效分析統計量；計量資料采用均數差(MD)或標準化均數差(SMD)，各效應量均以 95%可信區間(95%CI)表示。最后，對納入的指標采用漏斗圖分析納入文獻的偏倚情況，最后對研究結果進行分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

共檢索到中文文獻 328篇。剔除重復文獻 31篇，閱讀文題及摘要篩除臨床研究、綜述、細胞研究及其他體外研究文獻共 168篇，閱讀全文剔除非線粒體氧化應激損傷相關研究、檢測標本不明確、標本制備方法缺陷、數據不完整、重復發表的文獻共120篇，最終納入文獻9篇，所有實驗均在中國進行，均以中文發表。

2.2 文獻基本特征及偏倚風險評估

結果見表2。

2.3 Meta分析結果

Meta分析結果顯示：在改善動物模型的痰證指標方面，中藥組較模型組改善效果更明顯。10篇文獻報道了血清TG變化，Meta分析結果顯示：中藥組可以明顯降低血清TG水平(P<0.000 01)。9篇文章報道了血清TC變化，Meta分析結果顯示：中藥組可以明顯降低血清TC水平(P<0.000 01)。5篇文章報道了血清HDL-C變化，Meta分析結果顯示：中藥組可以明顯升高血清TC水平(P<0.000 01)。6篇文章報道了血清LDL-C變化，Meta分析結果顯示：中藥組可以明顯降低血清LDL-C水平(P<0.000 01)。

2.4 發表偏倚

10篇文獻評價血清TG制作了漏斗圖，分別以MD為橫坐標，SE為縱坐標，文獻漏斗不對稱，可能發生偏倚。9篇文獻評價血清TC制作了漏斗圖，分別以MD為橫坐標，SE為縱坐標，文獻漏斗圖不對稱，可能發生偏倚。

3 討論

痰證主要辨證指標為咳痰、喉中痰鳴、舌苔膩、脈滑；次要辨證指標為胸腹痞滿、嗜睡、肥胖、口干不飲、惡心嘔吐、口眼歪斜[3]。痰證與脂質代謝關系密切，一般用TC、TG、HDL-C、LDL-C作為微觀指標[4]。HDL-C是抗動脈粥樣硬化的脂蛋白，是體內的保護因子。LDL-C是被氧化的低密度脂蛋白膽固醇，當其過量時，易引起動脈硬化。本研究發現，中藥干預痰證動物模型在療效評價指標方面，可以降低血清TC、TG、LDL-C，升高血清HDL-C，差異具有統計學意義。但按照動物不同屬種進行亞組分析，結果顯示中藥對小鼠模型TG結果無統計學意義，中藥對地鼠模型TC結果無統計學意義，中藥對大鼠模型TC結果無統計學意義，中藥對小鼠模型HDL-C結果無統計學意義，中藥對地鼠模型LDL-C結果無統計學意義，中藥對小鼠模型LDL-C結果無統計學意義。我們對這些亞組納入的文獻進行了原文分析，發現可能是由于小鼠模型的種類不同導致的，目前痰證動物模型的建立比較少，而且缺乏對動物屬種的統一要求，因此，建議后續開展動物實驗研究應多關注此方面內容，高質量的動物實驗系統評價會減少實驗過程中原材料的浪費，避免一些不必要的研究[5]。

納入的9篇文獻均為國內研究者發表的中文文獻，且大部分文獻報告指標均為陽性結果，因此，研究結論可能存在發表偏倚。本研究根據檢索策略僅對中文數據庫進行了全面檢索，但在外文數據庫可能也會出現此類研究，因此，可能會漏檢非中文撰寫的相關文獻，導致納入文獻不夠全面。

通過本研究發現，中藥可通過干預痰證動物模型來發揮臨床療效，但此類中醫藥研究仍缺乏系統性。此類研究在是否采用盲法和分配隱藏等方面報道不充分，且研究造模方法、中藥制劑形式、干預周期、給藥方式等差異將可能影響結果的可靠性，期待大量可靠的研究進一步提供痰證干預動物模型的療效證據。

圖1 總膽固醇漏斗圖

圖2 甘油三酯漏斗圖

表1 Meta分析結果

表2 文獻偏倚風險評估結果

表3 文獻基本特征