D-二聚體對肺癌圍手術期靜脈血栓栓塞癥的最佳診斷值研究

陳文 農昌銘 馮毅 鄭貴雄 梁彥 岑興強 張均轅 鐘宏

靜脈血栓栓塞癥（VTE）是肺癌圍術期的常見并發癥之一，文獻報道VTE多發生于術后第3～7天，發生率高達7.4%～26%，肺栓塞（PE）發生率為5%～6%，是胸外科術后早期死因中僅次于肺炎的第二位死因[1-2]。因此，在肺癌圍手術期，早期診斷和治療VTE至關重要。血漿D-二聚體（D-dimer）檢測廣泛用于臨床排除PE，而肺癌患者處于高凝狀態，同時手術刺激引起患者凝血功能狀態的改變，導致D-dimer常用診斷值500 μg/L在肺癌圍手術期患者中診斷PE的臨床應用價值不大[3]。D-dimer對肺癌圍術期VTE的最佳診斷值尚未達成一致結論，本研究對肺癌患者的D-dimer水平和術后VTE發生情況進行研究，比較肺癌圍術期出現靜脈血栓栓塞癥和不出現栓塞癥患者的D-dimer水平，通過受試者工作特征（ROC）曲線計算D-dimer對肺癌圍術期VTE的最佳診斷值。

對象與方法

一、研究對象

選取2016年1月至2017年12月北海市人民醫院胸心血管外科收治的行規范肺癌根治術的原發性肺癌患者50例。其中男26例，女24例，年齡38～71（59.6±8.1）歲；鱗癌 8 例，腺癌 39 例，腺鱗癌 1例，小細胞癌1例，神經內分泌癌1例。納入標準:①病理診斷為原發性肺癌，CT分期為ⅢA及以下，符合手術條件；②無嚴重心、肝、腎、胰腺疾病，無造血功能障礙、出血傾向及出血性疾病等；③術前1個月內未服用過抗凝藥物；④術后留院治療1周以上；⑤肺癌能按國際TNM標準（第8版）進行分期。排除標準:①病理診斷為轉移性肺癌；②術后1周內應用止血藥物；③術后出血或持續漏氣需要再次手術者。本研究經北海市人民醫院醫學倫理委員會批準，研究對象知情同意。

二、手術方法及測量指標

采用解剖式胸腔鏡肺葉切除術對所有肺癌患者進行治療，并行系統性淋巴結清掃。①分別測量患者術前及術后小腿徑、大腿徑；②采集術前及術后第 1、3、5、7 天清晨空腹靜脈血，檢測 D-dimer。③于術前及術后1周檢查患者肺動脈CT血管造影（CTA）及雙下肢深靜脈血管超聲。④如出現胸悶、氣喘、呼吸困難、下肢腫脹等癥狀則立即檢查。⑤如CTA或下肢深靜脈血管超聲顯示陽性則于術后2周再次復查。

三、發生VTE時的處理方法

對于發生VTE的患者給予制動、吸氧及心電監護、適當補液、控制入量等治療措施，排除抗凝禁忌后予以利伐沙班抗凝。對于發生PE的患者或者中央型、混合型下肢深靜脈血栓（DVT）的患者，除上述治療外，還應予以下腔靜脈濾器植入術。方法如下:完善下肢深靜脈造影（CTV）及術前準備后，通過健側股靜脈穿刺入路置入5F血管鞘，如存在雙側靜脈或下腔靜脈血栓者，改為經右頸內靜脈入路，造影了解髂總靜脈分叉、下腔靜脈及雙腎靜脈開口水平位置情況，選擇Cook可回收型濾器植入。如存在大面積肺栓塞，可在濾器植入后，經超滑導絲引導豬尾巴導管至肺動脈主干，對肺動脈主干內的大塊血栓采取導管、導絲機械攪碎、導管血栓抽吸等方法去除血栓。

四、統計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。D-dimer為計量資料，采用表示，兩組比較采用t檢驗；應用ROC曲線分析D-dimer與VTE的關系，并計算曲線下面積（area under the curve，AUC）、敏感度、特異度，選擇Youden指數最大的切點作為最佳臨界值。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、肺癌患者術后VTE發生情況

本組50例肺癌患者行規范肺癌根治術后發生VTE5例，占10%（5/50），其中1例同時發生DVT及PE，經行下腔靜脈濾器植入加術后利伐沙班抗凝治療后恢復良好，其他4例為周圍型DVT，穿戴彈力襪加利伐沙班抗凝治療后恢復良好。

二、VTE組與非VTE組患者的D-dimer水平比較

兩組患者術前D-dimer差異無統計學意義；術后 1、3、5、7 d，VTE 組的 D-dimer水平明顯高于非VTE組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 VTE組與非VTE組患者的D-dimer水平比較（mg/L，±s）

表1 VTE組與非VTE組患者的D-dimer水平比較（mg/L，±s）

組別 例數 術前 術后1 d術后3 d術后5 d術后7 d非VTE組450.91±1.791.74±1.613.72±2.912.96±2.492.16±1.56 VTE組50.62±0.416.06±5.056.76±5.37.12±5.264.73±3.88 t值0.3584.3212.0273.1222.924 P值0.722＜0.0010.0480.0030.005

三、D-dimer用于術后VTE的診斷試驗結果

經ROC曲線分析，D-dimer診斷VTE的靈敏度和特異度分別為75%和66.7%，陽性預測值為20%，陰性預測值為96%，Youden指數為0.417，AUC值為0.772，有較高的診斷價值；D-dimer診斷肺癌患者術后發生VTE的最佳臨界值為2.79mg/L，見圖1。

圖1 D-dimer診斷術后VTE的ROC曲線

討 論

原發性肺癌為我國新發惡性腫瘤之首，標準的肺癌根治術需行肺葉切除及淋巴結系統清掃，手術創傷大、術中暴露時間長、術后疼痛及炎癥刺激強、臥床時間較長，圍術期承擔的心理壓力巨大，使得肺癌手術對患者的刺激明顯高于普通手術[4]。且有研究已表明惡性腫瘤本身會引起患者呈高凝狀態[5]，這些因素均會導致肺癌圍術期VTE的發生。VTE一旦出現，會延長住院時間、增加患者死亡風險，嚴重影響術后恢復，是肺癌圍手術期致死和致殘的主要原因，所以對VTE進行早期準確的診斷和治療意義重大。

D-dimer是一種纖維蛋白單體經交聯后再經纖維蛋白溶解酶水解所產生的特異性降解產物，是機體纖溶系統活化和纖維蛋白降解的分子標志，它的異常升高常提示機體內存在異常的血栓活動[6]。D-dimer敏感性高，但診斷特異性低，D-dimer檢測陰性可以排除VTE的發生，但升高不能確診VTE的發生[7]。目前國內外針對肺癌合并VTE時D-dimer臨界值的研究不多，Ferroni等[8]研究提示D-dimer取值1.5 mg/L時可以更準確預測化療后肺癌患者合并靜脈血栓的風險，其靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為81%、69%、31%、96%。本研究中VTE組患者術后D-dimer水平明顯高于未發生VTE的患者，D-dimer單獨檢測VTE的AUC為0.772，靈敏度為75%，特異度為66.7%，有診斷價值，因此D-dimer增高可用于評價VTE的發生，最佳診斷值為2.79 mg/L，此時陰性預測值為96%，對于低于2.79 mg/L的患者可以較好的排除，而高于此值的患者需警惕VTE的發生，結合危險因素進一步評估，適當給予抗凝等預防措施，必要時行肺動脈CTA、雙下肢深靜脈血管超聲檢查以進一步明確診斷。

對于確診的VTE患者應立即采取積極有效的措施處理，由于肺癌術后患者缺損至少一葉肺的血管床，肺栓塞的發生對患者肺功能的影響更明顯，如延誤診治可能帶來嚴重的后果[9-10]。緊急處理措施包括臥床制動、面罩吸氧，必要時需行氣管插管呼吸機輔助通氣以及抗凝治療。

由于溶栓治療可增加出血風險，對于DVT同時并發PE的患者或者中央型、混合型DVT的患者，可選擇行DSA下腔靜脈濾器置入術和利伐沙班抗凝治療。本研究中1例患者同時出現DVT及PE，行下腔靜脈濾器植入同時予利伐沙班抗凝治療1個月后，復查患者肺動脈CTA及雙下肢CTV提示血栓已基本吸收，順利取出濾器。

綜上，肺癌圍術期合并靜脈血栓栓塞癥患者的D-dimer水平明顯升高，D-dimer診斷肺癌術后VTE的最佳臨界值為2.79 mg/L，對于高于此值的患者需結合危險因素進一步評估，以利于VTE的早期干預和治療。