Logistic回歸及ROC曲線綜合評價卒中后血管性認知功能障礙的預測指標

龔娟芬　何迎春　王志偉

[摘要] 目的 探討不同指標對腦卒中后血管性認知功能障礙（VCI）的預測能力。 方法 采用美國國立衛生研究院腦卒中量表（NIHSS）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）對106例缺血性腦卒中患者評定神經系統損害程度及早期血管性認知功能障礙，用Logistic逐步回歸篩選VCI發生的危險因素，建立預測模型，用ROC曲線評價不同指標對VCI的預測能力及最佳界值。 結果 高糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉樣蛋白A、超敏C反應蛋白與缺血性腦卒中后發生VCI有關（P<0.05）。綜合了高糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉樣蛋白A、超敏C反應蛋白的腦卒中后VCI預測模型的曲線下面積（AUC）為0.969，界值為0.57，靈敏度（真陽性率）為85.1%，特異度（真陰性率）為56.4%，陽性似然比和陰性似然比分別為1.95、0.26，陽性預測值為68.9%，陰性預測值為82.4%，一致率為74.5%。預測模型的AUC高于單一指標的AUC。 結論 糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉樣蛋白A、超敏C反應蛋白等資料可以作為腦卒中后VCI發生的預測指標，聯合糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉樣蛋白、超敏C反應蛋白的回歸模型有助于提高對腦卒中后VCI的預測能力。

[關鍵詞] Logistic回歸;ROC曲線;腦卒中;血管性認知功能障礙

[中圖分類號] R749.1 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）25-0094-05

Predictors indexes for comprehensive evaluation of vascular cognitive impairment after stroke by Logistic regression and ROC curve

GONG Juanfen1 ? HE Yingchun1 ? WANG Zhiwei2

1.Department of Geriatrics， Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou 310007， China; 2.Department of Encephalopathy， Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou 310007， China

[Abstract] Objective To explore the predictive power of different indicators for post-stroke vascular cognitive impairment（VCI）. Methods The degree of neurological damage and early vascular cognitive dysfunction in 106 patients with ischemic stroke was assessed using the National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS） and the Montreal Cognitive Assessment Scale（MoCA）. Logistic stepwise regression was used to screen the risk factors of VCI， and a predictive model was established. ROC curve was used to evaluate the predictive power and optimal cut-off value of each indicator. Results High glycosylated hemoglobin， low density lipoprotein， uric acid， serum amyloid A， and hypersensitive C-reactive protein were associated with VCI after ischemic stroke （P<0.05）. The area under the curve （AUC） of the post-stroke VCI prediction model combining hyperglycated hemoglobin， low-density lipoprotein， uric acid， serum amyloid A， and hypersensitive C-reactive protein was 0.969， with a cut-off value of 0.57， and the sensitivity（true positive rate） was 85.1%， the specificity （true negative rate） was 56.4%， the positive likelihood ratio and the negative likelihood ratio were 1.95 and 0.26， the positive predictive value was 68.9%， the negative predictive value was 82.4%， and the coincidence rate was 74.5%. The AUC of the prediction model was higher than the AUC of the single indicator. Conclusion Glycated hemoglobin， low-density lipoprotein， uric acid， serum amyloid A， high-sensitivity C-reactive protein and other data can be used as predictors of post-stroke VCI. A regression model combining glycosylated hemoglobin， low-density lipoprotein， uric acid， serum amyloid， and hypersensitive C-reactive protein helps to improve predictive power for post-stroke VCI.

[Key words] Logistic regression; ROC curve; Stroke; Vascular cognitive dysfunction

進入21世紀，隨著生產方式的轉變及醫療診斷技術的進步，老年人腦血管病的患病率逐年上升，其中腦梗死占腦血管意外總發病率的80%。腦梗死即缺血性腦卒中，是因局部腦組織血液供應障礙，缺血缺氧致腦組織發生缺血性壞死及神經功能障礙或損傷[1，2]。腦卒中后患者認知功能障礙的發生率可達30%，是腦梗死患者最為常見的表現，已成為人類的第四位死亡原因。在血管性癡呆（vascular dementia，VD）發生之前，血管性認知功能障礙（vascular cognitive impairment， VCI）能更早地被發現，其嚴重影響了患者的生活質量，且對人口老齡化嚴重的中國帶來了沉重的經濟負擔。卒中后認知功能障礙的影響因素很多，其病因和發病機制很復雜，大量研究資料表明，其與高血壓、血脂、年齡、文化程度等多種因素有關，但其確切的機制目前仍尚未完全確定[3]。本研究擬建立腦卒中后認知功能障礙風險相關因素的Logistic回歸模型和接受者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC curve），以對腦卒中后發生VCI的可能性進行綜合分析，為后期疾病的預測和治療提供實驗與理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年1月～2017年12月在我院老年病科就診或住院的150例腦卒中患者為研究對象。采用美國國立衛生研究院腦卒中量表（NIHSS）評定患者神經系統損害程度，其中44例依據美國精神疾病統計和診斷手冊（第4版）修訂版的癡呆診斷標準被排除研究[4]，最終入選106例，男65例，女41例。根據認知功能測定分為卒中后認知功能障礙組（67例）和無認知功能障礙組（39例）。

1.2 診斷標準

符合1995年第四屆全國腦血管病學術會議通過的缺血性腦血管病診斷標準[5]，并依據顱腦CT或MRI影像診斷和臨床表現證實。出血性腦卒中包括腦出血、蛛網膜下腔出血，缺血性腦卒中包括各種類型的腦梗死。

1.3 納入標準

①發病前無認知障礙及其他影響智能的神經精神疾患;②發病前蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分>26分;③漢密爾頓抑郁量表<17分，排除抑郁癥。④受試者均自愿參加本研究，所有參與對象或其法定監護人在測試前均簽署知情同意書。

1.4 排除標準

符合以下任一條者即視為排除：①入院前即存在認知功能障礙者。②意識障礙。③有感染性、中毒、腦外傷后、顱內占位性病變、代謝營養障礙性疾病等致認知異常者。④合并癲癇、嚴重心腦血管、肝、腎、造血系統、胃腸疾病者。⑤不能或不愿配合完成MoCA量表檢查者。

1.5 資料搜集

1.5.1 一般資料的收集及臨床評估 ?記錄入選患者的人口統計學、生活習慣、健康相關等基本信息，包括年齡、性別、文化程度、煙酒與否、身體功能、娛樂體育活動、相關疾病（心血管疾病、癌癥、糖尿病、貧血、骨質疏松性關節炎等）、住院情況及能量的攝入等。

1.5.2 血液采集及實驗室檢測 ?所有患者入院當天即采血檢測，以反映患者入院前真實水平。所有研究對象均空腹抽取靜脈血，采用自動生化分析儀檢測血紅蛋白、血小板、血脂、尿酸、C反應蛋白、血糖、同型半胱氨酸、肌酐、纖維蛋白原、D-二聚體、血清淀粉樣蛋白A，采用高效液相法測定糖化血紅蛋白，多功能彩超診斷儀測定頸動脈內-中膜厚度。

1.6 VCI評估標準

本研究在腦卒中患者發病30 d后利用MoCA量表快速篩查腦卒中后輕度認知功能異常，內容涉及7個方面，包括視空間與執行功能5分、命名3分、延遲同憶5分、注意6分、語言3分、抽象2分和定向6分，總分30分，其中≤26分為異常，為有認知功能障礙，賦值為1，>26分者為無認知功能障礙，賦值為0[4]。

1.7 統計學方法

應用Microsoft Excel整理數據，采用Stata（Version 12.0 for windows;Stata Corporation，College Station，TX）統計軟件進行統計學處理。計數資料比較采用χ2檢驗;計量資料中服從正態分布者采用均數±標準差（x±s）描述，進行t檢驗，不服從正態分布者采用中位數（四分位數間距）描述，進行非參數秩和檢驗。運用多因素Logistic回歸分析對有關數據進行統計分析，并用ROC曲線評估Logistic回歸模型。P<0.05（雙尾）為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 腦卒中后VCI的單因素分析

單因素分析結果顯示，認知功能障礙組與無認知功能障礙組在有無房顫方面差異具有統計學意義（P<0.05）。兩組糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、肌酐、血清淀粉樣蛋白A及超敏C反應蛋白比較，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 非條件Logistic回歸分析

根據腦卒中后VCI可能發生影響因素，進行非條件Logistic回歸檢測，其中因變量賦值為：1=有認知功能障礙，0=無認知功能障礙。根據單因素分析結果，將P<0.05有統計學意義的房顫、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、肌酐、血清淀粉樣蛋白A、超敏C反應蛋白等7個因素納入回歸模型進行多因素逐步Logistic回歸分析，結果顯示，高糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉樣蛋白A、超敏C反應蛋白是腦卒中后VCI發生的獨立危險因素（P<0.05），見表2。預測模型為P=1/（1+e-z），Z=-41.242+4.052×高糖化血紅蛋白+4.448×低密度脂蛋白+0.034×尿酸+0.159×血清淀粉樣蛋白+0.277C×反應蛋白。

2.3 ROC曲線評價不同指標對卒中后VCI發生的預測能力

將糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉樣蛋白A、超敏C反應蛋白等相關指標及預測模型作為測量指標納入影響卒中后VCI發生的向量矩陣中，行ROC曲線分析，選擇與最大Youden指數截止點對應的閾值作為VCI發生的預測閾值，見封三圖4。結果表明，預測模型的曲線下面積（AUC）最大，為0.969，見表3。預測模型的閾值為0.57，靈敏度、特異度、似然比、一致率和預測值見表4。

表3 ? 不同指標預測卒中后認知功能障礙的AUC

3討論

本研究初步探討了腦卒中后血管性認知功能障礙發生的危險因素預測指標。卒中是引起VCI的重要血管性危險因素之一，對預防VCI的關鍵在于早期識別和控制各種危險因素。然而，由于缺乏對危險因素的定量研究，VCI的診斷標準不準確，部分標準容易受臨床醫師的主觀影響，大多數結果不夠客觀。因此，本研究探討卒中后VCI發生的危險因素，建立VCI風險預測模型，并用ROC曲線驗證其準確性，使其可以客觀、綜合、量化地預測病情，更好地認識卒中后VCI與危險因素的關聯。

ROC曲線是反映敏感性和特異性連續變量的綜合指標，用構圖法準確反映特異性和敏感性之間的相互關系，ROC曲線上每個點反映著對同一信號刺激的感受性[6]。ROC曲線以敏感性為縱坐標，（1-特異性）為橫坐標繪制成曲線，曲線下面積（AUC）越大，診斷準確性越高，最靠近坐標圖左上方的點表明其診斷價值越大[7]。ROC曲線下的面積值在1.0和0.5之間。AUC在 0.5～0.7時診斷價值較低，AUC在0.7～0.9時診斷價值中等，AUC在0.9以上時診斷價值較高[8]。在ROC曲線上，最靠近坐標圖左上方的點，Youden指數最大的切點為敏感性和特異性均較高的臨界值[9-10]。

本研究對VCI組與無VCI組患者資料進行比較結果顯示，兩組患者在有無房顫、糖化血紅蛋白（high glycated hemoglobin，HbA1c）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、尿酸、血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）、肌酐及超敏C反應蛋白（sensitivity C reactive protein，CRP）方面差異具有統計學意義（P<0.05）。相當多的研究認為，房顫是卒中后VCI發生的危險因素[11]，本研究在單因素分析時，有無房顫在兩組間存在統計學差異，但是經多因素Logistic回歸分析后，房顫并非獨立風險因素。究其原因，可能與本研究的樣本量較小有關。近年來研究顯示，肌酐能起到神經保護功能，改善創傷性腦損傷預后，對老年人認知功能障礙具有一定的保護作用[12]。然而，經多元Logistic回歸分析結果顯示，肌酐并非獨立的保護因素。

本研究發現，糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉樣蛋白A、超敏C反應蛋白是腦卒中后VCI發生的獨立危險因素。既往研究顯示，糖化血紅蛋白、糖尿病病史與認知功能障礙有關[13-14]。本研究中HbA1c在兩組患者中的差異有統計學意義，與既往研究結果相符。目前認為糖尿病對認知功能障礙的影響考慮糖尿病毒性、血糖變化引起腦血管病變，對神經細胞的直接損傷，以及長期的高胰島素血癥引起腦組織中β-淀粉樣物質升高，可與淀粉樣纖維結合防止其蛋白水解，并已被建議作為阿爾茨海默病的早期決定性證據[15]。研究認為，脂質代謝紊亂是卒中后VCI發生的危險因素之一，其中又以低密度脂蛋白水平增高影響最大[16]。近年來研究發現，應用降血脂藥能夠有效地阻止腦小血管病的發生發展，以預防VCI[17]。本研究不僅僅將血脂異常作為獨立因素進行研究，同時對多種危險因素進行分析，從而為更好地為找出VCI和其相關危險因素之間的確切關系提供了強有力的論證。

在當前的研究中，觀察到血尿酸水平與VCI存在顯著相關關系。Schretlen DJ等[18]研究發現VCI患者血尿酸水平增加，而老年人隨著血尿酸水平的增高，VCI的發生率也隨之增加。Verhaaren BF等[19]的一項橫斷性研究表明尿酸水平高與腦萎縮及認知功能下降有關。血尿酸在人體內是天然的抗氧化劑，對人體有保護作用。但在一定條件下，尿酸能增厚脂質氧化，誘導不同的親氧化劑作用于血管內皮細胞，形成氧化特性，成為腦血管病的致病因素[20]。研究亦發現，血清淀粉樣蛋白A（SAA）濃度在認知功能障礙患者中明顯高于認知正常者[21]。SAA作為一類極為敏感的炎性標記物，在大腦中積聚可導致大腦慢性炎癥，影響巨噬細胞與T淋巴細胞的交互作用，參與動脈硬化的發生發展，損耗神經元和損傷腦白質，影響腦梗死急性期定向能力和計算能力[22-23]?；谙嗨评碚摰脑?，高炎癥反應狀態可導致認知功能水平的下降[24]，并增加了輕度認知功能損害患者進展為血管性癡呆的風險。血清CRP主要反映體內炎癥狀態，通過激活補體系統，促進單核細胞聚集，減少一氧化氮的產生及加快血管平滑肌細胞增生和移行，導致內皮功能失調，從而破壞大腦額葉下皮質環的完整性，導致認知障礙[25]。

本研究ROC曲線分析結果顯示，模型的AUC為0.969，診斷價值為高水平，預測界值為0.57，靈敏度（真陽性率）為85.1%，特異度（真陰性率）為56.4%，陽性似然比為1.95，陰性似然比為0.26，陽性預測值為68.9%，陰性預測值為82.4%，一致率為74.5%。預測模型的AUC優于HbA1c、LDL、尿酸、SAA、CRP的AUC，說明模型對腦卒中后VCI發生具有較好的預測能力，優于單一指標。

綜上所述，應關注腦卒中患者糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉樣蛋白A、超敏C反應蛋白的變化，這些臨床客觀指標是測量和化驗的結果，不受研究對象和研究人員主觀因素的影響。ROC曲線與這些指標的模型相結合，可以較單一指標檢測更客觀、準確地預測VCI的發病風險，能進一步了解腦卒中后VCI的病因和發病機制，并能找到最佳的預測界值，為在臨床工作中建立診斷方法、預測個體發病風險、開發新型藥物和制定有效防治措施提供依據。

[參考文獻]

[1] 李瓊，郭立軍，楊期明. 大面積腦梗死預后影響因素的分析[J]. 湘南學院學報：醫學版，2013，4（2）：19.

[2] 姜文洲，王雪梅，陳艷華，等.腦梗死與糖代謝異常相關性研究[J]. 中國醫刊，2013，8（7）：54.

[3] 王琳. 雌激素受體基因多態性與卒中后認知功能障礙的相關性研究[J]. 中華醫學會全國神經病學學術會議，2014：153.

[4] American Psychiatry Association. Diagnostic and statistical manual for mental disorders，4th ed[M]. Wshington：American Psychiatry Association，1994：78-85.

[5] 中華神經科學會，中華神經外科學會. 各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經科雜志，1996，29：379-380.

[6] 涂秋云，靳慧，丁斌蓉，等. 長沙版蒙特利爾認知評估量表的信度、效度檢測與血管性認知障礙理想劃界分值[J].中國神經精神疾病雜志，2012，38（6）：339-345.

[7] Hoo ZH，Candlish J，Teare D. What is an ROC curve？[J]. Emerg Med J，2017，34（6）：357-359.

[8] 林果為. 診斷試驗的研究與評價[J]. 診斷學理論與實踐，2003，2：附1-附4.

[9] 李康，賀佳. 醫學統計學[M]. 北京：人民衛生出版社，2013：164-178.

[10] 徐林發，汪素珍，王柏省. 應用ROC曲線求解最佳切點的方法介紹[J]. 中國衛生統計，2011，28（6）：701-705.

[11] 任艷艷，李小旋，安金，等. 心房顫動與認知功能障礙[J].國際心血管病雜志，2017，44（4）：203-206.

[12] 李淑娟，李言洵，劉倩，等. 同等腎功能下老年人認知功能障礙與血肌酐水平的關系[J]. 中國全科醫學，2017， 20（13）：1813-1817.

[13] 蕭麗軍，繆珩，祝群，等. 老年糖尿病輕度認知損害患者認知功能減退影響因素分析[J]. 中華老年醫學雜志，2013，32（8）：813-816.

[14] 趙宇，呂英慧，張杰，等. 血清胱c水平與認知功能損害的相關性研究[J].中華老年醫學雜志，2016，35（4）：352-354.

[15] Kolstoe SE，Ridha BH，Bellotti V，et al. Molecular dissection of Alzheimer's disease neuropathology by depletion of serum amyloid P component[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2009，106（18）：7619-7623.

[16] Fu JH，Mok V，Wong A，et al. Effects of stains on progression of subclinical brain infarct[J]. Gerebrovasc Dis，2010，30（1）：51-56.

[17] 金花，姜彩霞，劉躍輝，等.腦小血管病診療進展[J].臨床薈萃，2015，30（2）：231-233.

[18] Schretlen DJ，Inscore AB，Jinnah HA，et al.Serum uric acid and cognitive function in community-dwelling older adults[J].Neuropsychology，2007，1（1）：136-140.

[19] Verhaaren BF，Vernooij MW，Dehghan A，et al.The relation of uric acid to brain atrophy and cognition：The rotterdam scan study[J].Neuroepidemiology，2013，41（1）：29-34.

[20] Spiga R，Marini MA，Mancuso E，et al. Uric acid is associated with inflammatory biomarkers and induces inflammation via activating the NF-κB signaling pathway in HepG2 cells（Article）[J]. Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2017，37（6）：1241-1249.

[21] Marksteiner J，Imarhiagbe D，Defrancesco M，et al.Analysis of 27 vascular-related proteins reveals that NTproBNP is a potential biomarker for Alzheimer's disease and mild cognitive impairment：A pilot-study[J]. Exp Gerontol，2014，50：114-121.

[22] Pessolano LJ，Sullivan CP，Seidl SE，et al.Trafficking of endogenous smooth muscle cell cholesterol：A role for serum amyloid A and inter-leukin 1β[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2012，32（11）：2741-2750.

[23] 宓特，屈傳強，王翔，等. 血清淀粉樣蛋白A與腦梗死急性期認知功能的相關性[J]. 山東大學學報（醫學版），2016，54（10）：40-45.

[24] 張榮偉，史曉光，鄧娓娓，等.老年缺血性卒中患者的認知功能與代謝綜合征及炎癥反應的關系[J]. 山西醫藥雜志，2008，37（7）：585-587.

[25] Vermas，Kuliszewskima，Lish，et al. C-reaction protein attenuates endothelial progenitor cell survial，differentiation，and function：Further evidence of a mechanistic link between C-reaction protein and cardiovascular disease[J]. Circulation，2004，109（17）：2058-2067.

（收稿日期：2019-03-01）