左乙拉西坦治療小兒癲癇的效果及對認知功能的影響

幸鴻宇 劉丕松 楊一海 韓虹

[摘要] 目的 探討左乙拉西坦單藥治療小兒癲癇的效果與安全性及對認知功能的影響。 方法 選取2018年2月～2019年1月山西省兒童醫院兒科和神經內科門診收治的96例小兒癲癇患者為研究對象。按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各48例。觀察組給予左乙拉西坦片單藥口服，對照組在此基礎上聯合服用奧卡西平，兩組均干預16周。比較兩組臨床療效、治療前后腦電圖改善效果，以及治療期間不良反應發生情況，評估患兒認知功能。 結果 干預16周后，兩組臨床療效和腦電圖療效評定比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。觀察組不良反應發生率低于對照組（P < 0.05）。兩組治療后中國修訂韋氏兒童智力量表中操作智商（PIQ）、言語智商（VIQ）、全智商（FIQ）評分均較治療前升高（均P < 0.05）;治療后，觀察組FIQ評分低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）;兩組治療后PIQ、VIQ評分比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 采用左乙拉西坦單藥治療小兒癲癇與聯用奧卡西平療效相當，可有效改善臨床癥狀，提高患兒的認知功能，降低不良反應發生率，安全性較高。

[關鍵詞] 小兒癲癇;左乙拉西坦;認知功能;安全性

[中圖分類號] R742.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）09（c）-0122-04

Effect of Levetiracetam on epilepsy in children and its effect on cognitive function

XING Hongyu1? ?LIU Pisong2? ?YANG Yihai3? ?HAN Hong4

1.Department of Pediatrics， Shanxi Medical University， Shanxi Province， Taiyuan? ?030001， China; 2.Department of Pediatric Intensive Care Medicine， the First People′s Hospital of Datong， Shanxi Province， Datong? ?037000， China; 3.Department of Seven Pediatrics， the First People′s Hospital of Datong， Shanxi Province， Datong? ?037000， China; 4.Department of Neurology， Children′s Hospital Shanxi， Shanxi Province， Taiyuan? ?030001， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of Levetiracetam in the treatment of epilepsy in children and its effect on cognitive function. Methods From February 2018 to January 2019， 96 pediatric epilepsy patients admitted to the Outpatient Department of Pediatrics and Neurology of Shanxi Children′s Hospital were selected as the study objects. According to the random number table method， the patients were divided into the observation group and the control group， each group with 48 cases. The observation group was given Levethracetam Tablets orally alone， the control group was given Oxazepine in combination on this basis. Both groups were treated for 16 weeks. Clinical efficacy， improvement of EEG before and after treatment， and occurrence of adverse reactions during treatment were compared between the two groups， and cognitive function of the children were evaluated. Results After 16 weeks of intervention， there was no statistically significant difference in clinical efficacy and EEG efficacy between two groups （P > 0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group （P < 0.05）. Operational intelligence quotient （PIQ）， verbal intelligence quotient （VIQ）， and full intelligence quotient （FIQ） scores of the two groups were all increased after treatment （all P < 0.05）. After treatment， FIQ score of the observation group was lower that of the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in PIQ and VIQ between the two groups after treatment （P > 0.05）. Conclusion The treatment effect of Levetiracetam alone in children with epilepsy is equivalent to that of Ocasepine， which can effectively improve the clinical symptoms， enhance the cognitive function of children， reduce the incidence of adverse reactions， and is relatively safe.

[Key words] Pediatric epilepsy; Levetiracetam; Cognitive function; Security

癲癇是兒童和青少年最常見的神經系統疾病之一[1]，研究顯示16歲以下兒童中患病率為0.5%～1.0%[2]。抗癲癇藥物（AEDs）是癲癇治療的主要手段，其治療目標是最大限度控制兒童癲癇發作，且不良反應最小。目前，新型抗癲癇藥物左乙拉西坦（LEV）被批準用于兒童癲癇的輔助治療，16歲及以上的青少年可采用單藥治療[3]。隨著LEV在16歲以下兒童和青少年這一人群中的使用日益增加，本研究就其單藥治療小兒癲癇的療效與安全性以及對患兒認知功能的影響進行探討，從而為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月～2019年1月經山西省兒童醫院兒科和神經內科門診收治的96例小兒癲癇患者為研究對象。按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各48例。研究過程中5例患兒脫落、失訪，最終觀察組46例，其中男26例，女20例;年齡2～13歲，平均（4.6±1.7）歲;病程3～52個月，平均（16.3±4.8）個月。對照組45例，其中男24例;女21例，年齡2～12歲，平均（4.2±1.9）歲;病程2～49個月，平均（15.6±5.2）個月。納入標準：符合國際抗癲癇聯盟制訂的癲癇國際診斷標準;有明確的癲癇發病情況及反復發作史，腦電圖檢查可見癲癇波形或MRI檢查存在腦結構異常或病變。排除標準：對本研究藥物成分有過敏反應;合并其他重要臟器疾病、精神類疾病、遺傳代謝疾病;患兒及家屬依從性差、無法配合完成研究。兩組患兒性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，所納入本研究患兒家屬均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法

觀察組口服左乙拉西坦片（LEV，珠海聯邦制藥股份有限公司，批準文號H20153119，規格：0.25 g）治療，以10 mg/（kg·d）為起始劑量，分2次給藥，治療期間每2周以10 mg/（kg·d）的增量進行調整，目標劑量 ≤60 mg/（kg·d）。對照組患兒在此基礎上，聯合服用奧卡西平（OXC，批準文號H20080093，規格：0.3 g），以10 mg/（kg·d）為起始劑量，分2次口服給藥，根據病情每周以5～10 mg/（kg·d）的增量進行調整，逐漸增至最小有效劑量，目標劑量≤48 mg/（kg·d）。兩組均干預16周。

1.3 觀察指標

①觀察記錄兩組患兒治療干預期間癲癇發作頻次及持續時間;②治療前和治療16周后兩組患兒分別進行腦電圖檢測;③記錄治療期間不良反應發生情況，進行安全性評估;④采用中國修訂韋氏兒童智力量表（C-WISC）評估患兒認知功能，由專業人士進行量表打分，換算得出患兒操作智商（PIQ）、言語智商（VIQ）和全智商（FIQ）值，治療前后均進行評價，分值越高則認知功能越佳。

1.4 療效判定

根據治療期間患兒癲癇發作頻次、發作癥狀、持續時間及腦電圖變化情況進行療效判定：①患兒癲癇無發作為痊愈;發作頻率減少≥75%，發作癥狀減輕，間歇期明顯延長為顯效;發作頻率減少50%～75%，或發作癥狀減輕，持續時間縮短>50%為好轉;發作頻率減少<50%，發作程度、癥狀、持續時間等無好轉為無效。總有效率=（痊愈人數+顯效人數+好轉人數）/總人數×100%。②腦電圖評定，癇性放電消失定義為正常;癲癇樣放電減少≥50%為明顯好轉;癲癇樣放電減少<50%為好轉;治療前后腦電圖未見變化或癲癇樣放電增加為無效。總有效率=（正常人數+明顯好轉人數+好轉人數）/總人數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

干預16周后，兩組臨床療效總有效率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 兩組腦電圖療效比較

兩組總有效率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 兩組不良反應比較

觀察組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組C-WISC評分認知功能比較

兩組治療后PIQ、VIQ、FIQ評分均較治療前明顯升高，差異有統計學意義（P < 0.05）;治療后，觀察組FIQ評分低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）;兩組PIQ、VIQ比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表4。

3 討論

癲癇是多種病因引起的一種慢性腦部疾病，以腦部神經元高度同步化異常放電而引起中樞神經功能失常為特征，具有突發性、短暫性、反復發作性和刻板性的特點，表現為運動、感覺、意識、精神、行為和自主神經等不同障礙[4-5]。抗癲癇藥物（AEDs）在癲癇治療中起著重要作用，是癲癇治療的主要手段。左乙拉西坦作為一種新型抗癲癇藥物，對各種癲癇發作類型和癲癇綜合征具有較好的耐受性和療效[6]。其作用機制可能與突觸囊泡蛋白2A的調控有關，該蛋白在中樞神經系統中廣泛表達[7]，左乙拉西坦與之高選擇性地結合，使神經遞質釋放增加，抑制神經元的過度放電[8]。左乙拉西坦的藥代動力學尚不清楚，但其良好的安全性、較小的藥物間相互作用、高生物利用度、高耐受性和線性藥代動力學使其成為兒童和成人癲癇患者的一個較為理想的候選藥物[9-10]。

在本研究中，左乙拉西坦的有效劑量根據患兒病情程度呈現可變性。部分患兒需要相對較低的劑量<20.0 mg/（kg·d），而另一些患兒需要較高劑量>40 mg/（kg·d），但目標劑量控制在不高于60 mg/（kg·d）。關于左乙拉西坦的安全劑量，目前，國際標準4～16歲兒童最大復配劑量為60 mg/（kg·d）[11]。但國外文獻中仍有服用大劑量左乙拉西坦的個案報道，Kartal[12]報道了1名7歲女孩以200 mg/（kg·d）的錯誤劑量服用左乙拉西坦55 d，未出現明顯副作用，實驗室檢查顯示生化、電解質及甲狀腺功能等均正常;Ozkale等[13]報道了1例10個月大的女嬰，在35 d內服用了10倍于推薦劑量的左乙拉西坦，未見嚴重不良反應。另有類似文獻報道[14-15]，兒童不間斷地服用或攝入高劑量的左乙拉西坦并未引起嚴重不良反應，這些提示，左乙拉西坦劑量可能遠遠高于推薦60 mg/（kg·d）的最大劑量，但其安全閾值仍有待進一步研究。

相關臨床研究[16]提示，左乙拉西坦聯合其他抗癲癇藥物的最常見不良反應主要包括嗜睡、乏力、頭痛、頭暈、易怒等。在本研究中，觀察組給予左乙拉西坦單藥治療，其臨床療效與聯合使用奧卡西平的對照組比較，差異無統計學意義（P > 0.05），但其不良反應發生率與對照組比較，明顯降低（P < 0.05）。目前，關于左乙拉西坦單藥治療兒童癲癇的臨床研究較少，在Egunsola等[17]展開的對兒童和青少年抗癲癇藥物安全性的前瞻性隊列研究中，66例患兒使用左乙拉西坦單藥治療安全有效。一些回顧性研究也證實了左乙拉西坦單藥治療的有效性和安全性[18-19]。與本研究的結果相似，一項關于兒童服用左乙拉西坦安全性的系統性綜述也顯示，單用左乙拉西坦治療的不良反應發生率明顯低于綜合治療[20]。以上臨床研究表明左乙拉西坦治療小兒癲癇發作同樣有效和安全，其作為單一治療藥物的安全性有待今后更充分的臨床研究結果補充證實。

綜上所述，采用左乙拉西坦單藥治療小兒癲癇效果理想，可有效改善臨床癥狀，提高患兒的認知功能，減少不良反應發生，降低藥物副作用，安全性較高，在臨床應用中有待進一步推廣。

[參考文獻]

[1]? Russ SA，Larson K，Halfon N. A national profile of childhood epilepsy and seizure disorder [J]. Pediatrics，2012， 129（2）：256-264.

[2]? Liu X，Carney PR，Bussing R，et al. Trends in antiepileptic drug use in children and adolescents with epilepsy [J]. Pediatr Neurol，2017，74：32-40.

[3]? Weijenberg A，Brouwer OF，Callenbach PM. Levetiracetam monotherapy in children with epilepsy：a systematic review [J]. CNS Drugs，2015，29（5）：371-382.

[4]? 楊圣海，王珺，王立文，等.癲癇兒童抗癲癇藥使用情況及超說明書用藥的調查分析[J].中國醫藥導報，2018，15（11）：45-48.

[5]? 陳海燕，冉志玲.左乙拉西坦對小兒癲癇合并智力低下治療的影響[J].基因組學與應用生物學，2019，38（2）：928-932.

[6]? Kim JS，Lee JH，Ryu HW，et al. Effectiveness of intravenous levetiracetam as an adjunctive treatment in pediatric refractory status epilepticus [J]. Pediatr Emerg Care，2014，30（8）：525-528.

[7]? Lynch BA，Lambeng N，Nocka K，et al. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam [J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2004， 101（26）：9861-9866.

[8]? 王書玲，侯江紅，陳團營，等.定癇丸加減聯合左乙拉西坦治療小兒癲癇痰火擾神證療效及對認知功能、生活質量的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2018，24（23）：171-176.

[9]? Muramatsu K，Sawaura N，Ogata T，et al. Efficacy and tolerability of levetiracetam for pediatric refractory epilepsy [J]. Brain Dev，2017，39（3）：231-235.

[10]? 劉楠，朱建萍，張勝，等.左乙拉西坦對癲癇患兒骨代謝影響的臨床研究[J].中國醫學創新，2018，15（1）：30-33.

[11]? Patsalos PN. Clinical pharmacokinetics of levetiracetam [J]. Clin Pharmacokinet，2004，43（11）：707-724.

[12]? Kartal A. Can high-dose levetiracetam be safe？ A case report of prolonged accidental high-dose levetiracetam administration and review of the literature [J]. Clin Neuropharmacol，2017，40（5）：217-218.

[13]? Ozkale Y，Ozkale M，Saygi S，et al. Long-term accidental overdose of levetiracetam in an infant [J]. J Child Neurol，2014，29（7）：959-961.

[14]? Bodmer M，Monte AA，Kokko J，et al. Safety of non-therapeutic levetiracetam ingestions--a poison center based study [J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf，2011，20（4）：366-369.

[15]? Lewis JC，Albertson TE，Walsh MJ. An 11-year review of levetiracetam ingestions in children less than 6 years of age [J]. Clin Toxicol （Phila），2014，52（9）：964-968.

[16]? Mbizvo GK，Dixon P，Hutton JL，et al. The adverse effects profile of levetiracetam in epilepsy：a more detailed look[J]. Int J Neurosci，2014，124（9）：627-634.

[17]? Egunsola O，Choonara I，Sammons HM，et al. Safety of antiepileptic drugs in children and young people：A prospective cohort study [J]. Seizure，2018，56：20-25.

[18]? Arican P，Gencpinar P，Cavusoglu D，et al. Levetiracetam monotherapy for the treatment of infants with epilepsy[J]. Seizure，2018，56：73-77.

[19]? Sim GY，Kim WS. Levetiracetam monotherapy in children with epilepsy [J]. Korean Child Neurol Soc，2011， 19：26-32.

[20]? Egunsola O，Choonara I，Sammons HM. Safety of levetiracetam in paediatrics：a systematic review [J]. PLoS One，2016，11（3）：e0149686.

（收稿日期：2019-03-20? 本文編輯：封? ?華）